[發(fā)明專利]2,2-雙三氟乙基丙醇的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210481167.5
• 申請日: 2012-11-23
• 公開（公告）號: CN102942449A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發(fā)明（設計）人: 李潤林;張繼霞;黃海平;尹云星;馬汝建;林壽忠
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司;武漢藥明康德新藥開發(fā)有限公司;無錫藥明康德新藥開發(fā)有限公司;上海合全藥業(yè)股份有限公司;上海合全藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07C31/38
• 分類號: C07C31/38;C07C29/60
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發(fā)明涉及一種重要醫(yī)藥中間體2,2-雙三氟乙基丙醇的合成方法。

背景技術

2,2-雙三氟乙基丙醇是一種重要的醫(yī)藥中間體，可以廣泛用在藥物分子的設計中；它的一個羥基，可以與其他很多藥物模板分子反應合成出各種不同需求的藥物分子。2,2-雙三氟乙基丙醇的衍生物有少量的文獻報道，藥物化學雜志（J.?Med.?Chem.?2012,?55,?3827?3836）報道了該類化合物具有阻滯腫瘤細胞糖轉運通道的活性，是一類有開發(fā)前景的抗腫瘤前藥。因此2,2-雙三氟乙基丙醇具有重要的研究價值。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種2,2-雙三氟乙基丙醇的新穎合成方法。主要解決現有合成方法缺少工業(yè)化前景的技術問題。

本發(fā)明的技術方案：2,2-雙三氟乙基丙醇的合成方法，包括以下步驟：

第一步反應以丙二酸二芐酯為原料，與三氟乙基三氟甲磺酸酯在堿化試劑存在下反應得到2-三氟乙基丙二酸二芐酯；

第二步反應，2-三氟乙基丙二酸二芐酯，與三氟乙基三氟甲磺酸酯在堿化試劑存在下反應得到2，2-雙三氟乙基丙二酸二芐酯；

第三步反應，2，2-雙三氟乙基丙二酸二芐酯與還原劑反應得到2，2-二三氟乙基丙二醇；

第四步反應，2，2-雙三氟乙基丙二醇在在堿化試劑存在下于對甲苯磺酰氯反應得到單對甲苯磺酸酯；

第五步反應，?單對甲苯磺酸酯用硼氫化鈉還原得到2,2-雙三氟乙基丙醇。

化學反應式如下：

第一步反應在溶劑中進行，溶劑為無水四氫呋喃；堿化試劑氫化鈉，用量為1.5當量；反應溫度為15-50?℃，優(yōu)選50?℃；反應時間為12-36小時，收率78?%。

???第二步反應，溶劑為無水四氫呋喃，堿化試劑為氫化鉀，用量為1.5當量，反應溫度為15-50?℃，優(yōu)選50?℃；反應時間為24-48小時。

第三步反應，溶劑為無水乙醚或無水四氫呋喃，還原劑為四氫鋁鋰，反應溫度為25-40℃；反應時間為0.5-12小時。

???第四步反應中的堿為氫氧化鈉，用量為2.0當量，對甲苯磺酰氯為1.0當量；反應溫度為15-25℃；反應時間為20-30分鐘，優(yōu)選30分鐘。

???第五步反應中的還原劑為硼氫化鈉，溶劑為二甲基亞砜；反應溫度為15-90?℃，優(yōu)選90?℃；反應時間為2-12小時。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供了一種新穎的合成路線，能夠從便宜、易得的原料丙二酸二芐酯快速方便地制備一種重要的醫(yī)藥中間體2,2-雙三氟乙基丙醇。本工藝共五步反應，總收率可達22?%。

具體實施方式

以下實例有助于了解本發(fā)明內容，本發(fā)明包括但不局限于下列有關內容。

2-三氟乙基丙二酸二芐酯?2?的合成

實施例1

將丙二酸二芐酯1(40?g,?0.14?mol)溶于200?mL?無水四氫呋喃中，冷卻至0?℃，氮氣保護下緩慢加入氫化鈉(8.5?g,?0.21?mol)。25?℃攪拌30?分鐘，再冷卻至0?℃，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39.2?g,?0.17?mol)，0?℃攪拌10分鐘，15-25?℃攪拌，12小時后用1N鹽酸調pH值到5，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，用體積比30:1的石油醚/乙酸乙酯過柱純化得到無色油狀的2-三氟乙基丙二酸二芐酯?2?(20?g,?收率39?%)。

實施例2

將丙二酸二芐酯1(40?g,?0.14?mol)溶于200?mL?無水四氫呋喃中，冷卻至0?℃，氮氣保護下緩慢加入氫化鈉(8.5?g,?0.21?mol)。25?℃攪拌30?分鐘，再冷卻至0?℃，加入三氟乙基三氟甲磺酸酯(39.2?g,?0.17?mol)，0?℃攪拌10分鐘，40-50?℃回流，12小時后冷卻至0?℃，用1N鹽酸調?pH值到5，用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濃縮，用體積比30:1的石油醚/乙酸乙酯過柱純化得到無色油狀的2-三氟乙基丙二酸二芐酯?2?(25?g,?收率48?%)。

?實施例3