[發明專利]Tubacin的新用途

無效

• 申請號: 201210477190.7
• 申請日: 2012-11-21
• 公開（公告）號: CN102940629A
• 公開（公告）日: 2013-02-27
• 發明（設計）人: 熊英;趙愷;吳家曦;張永清
• 申請（專利權）人: 中國科學院遺傳與發育生物學研究所
• 主分類號: A61K31/422
• 分類號: A61K31/422;A61P25/00;A61P25/28
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明涉及Tubacin的新用途。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s?Disease,AD)，又稱老年性癡呆，是一種中樞神經系統原發性退行性變性疾病，主要臨床相為癡呆綜合癥。該病發生徐緩，病程呈進行性，其發病率隨年齡的增長而升高。

據西方國家統計，AD在65歲以上老年人中的患病率為5%-8%，大約每增加10歲患病率就增加一倍(75歲以上為10%，85歲以上為25%)。我國關于AD的流行病學研究結果顯示，AD在我國老年人中的發病率和西方國家及日本、韓國的統計數據很接近，大概為5.9%左右。根據2008年的人口統計數據，我國65歲以上的老年人比例已達到了8.3%，而且還在繼續增加(數據來源于國家統計局《中國人口現狀》http://www.gov.cn/test/2005-07/26/content_17363.htm)。根據這個比例推算，目前我國AD患者可能已經超過了500萬人。由于我國人口逐漸進入老齡化，老年病防治就成為了迫切需要解決的問題。在西方國家，AD已是繼心血管疾病、腫瘤、中風之后第四位死亡原因，也是花費最多的疾病。由于AD患者后期生活不能自理，常有嚴重認知功能障礙和精神神經癥狀，給家庭及社會帶來嚴重負擔，由此帶來的社會問題、經濟問題、家庭問題以及公共衛生問題越來越嚴重。因此，AD已經成為了各國政府、公眾以及科研人員關注的焦點。

AD患者的主要病理性特征：(1)大腦皮層出現彌漫性萎縮，以顳葉、頂葉和前額葉最為明顯，大量神經元空泡化丟失，突觸減少(健康人的大腦見圖1A1，AD患者的大腦見圖1A2)；(2)海馬和大腦皮層等細胞外出現淀粉樣蛋白沉淀(Amyloid?plaque,Aβ)，又稱老年斑(Senile?plaques,SPs)(見圖1B1和圖1B2)；(3)細胞內出現由成對的螺旋狀纖維構成的神經纖維纏結(neurofibrillary?tangles,NFTs)(見圖1C1和圖1C2)。NFTs主要由過度磷酸化Tau形成的成對的螺旋狀纖維(paired?helicalfilaments,PHFs)構成。

Tau蛋白是一種微管結合蛋白,主要在中樞和周圍神經系統表達，在神經元的軸突中富集。早在上世紀八十年代，就有研究發現過度磷酸化的、不可溶的纖維化Tau是神經纖維纏結NFTs的主要成分，是AD的典型病理特征之一。Tau蛋白從結構上可以被分成四個結構域：N端突出結構域(projection?domain)，脯氨酸富集區(proline-richregion)，微管結合區(MT?binding?domain,MBD)和C端區域。在成人大腦中，N端和MBD結構域通過mRNA可變剪接可以產生6種Tau異構體。Tau異構體就是根據N端外顯子(稱為N)和微管結合重復(稱為R)的數目來命名的。Tau的主要功能是通過MBD結構域結合并穩定微管，對于軸突的正常運輸和神經元的正常生長發育都起著重要作用。Tau的微管結合區域還可以結合并抑制組蛋白去乙?；?6(HDAC6)的酶活。此外，Tau蛋白可以通過N端突出結構域和C端來結合微管外側，并調控微管之間的空隙。Tau的N端還能與細胞膜相互作用。Tau的脯氨酸富集結構域可以結合含有SH3結構域的蛋白，如酪氨酸激酶Fyn，從而介導Aβ誘導的神經毒性。Tau蛋白還有很多其他的結合對象，包括信號分子，細胞骨架組分和脂類，提示Tau是一個多功能蛋白。在生理和病理情況下，Tau蛋白都會發生一系列復雜的翻譯后修飾。例如，在胎兒發育和冬眠過程中Tau都會被正常的磷酸化。而在AD中，Tau的很多絲氨酸/蘇氨酸位點都會被過度磷酸化。