[發明專利]烷基硅試劑催化的3,5-二溴-4-碘吡啶的合成

無效

• 申請號: 201210475348.7
• 申請日: 2012-11-22
• 公開（公告）號: CN102911114A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 楊維清;馬夢林;張園園;胡偉發
• 申請（專利權）人: 西華大學
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

?????本發明涉及一種鹵代吡啶的合成方法，特別是3,5-二溴-4-碘吡啶的合成方法。

背景技術

?????鹵代吡啶是重要精細化工中間體，在醫藥、農藥領域應用廣泛。含溴和碘的鹵代吡啶更是在農藥、醫藥、功能材料等領域應用非常廣泛。3,5-二溴-4-碘吡啶由于其合成難度較大，國內外對3,5-二溴-4-碘吡啶合成報道很少，僅文獻（Chemistry--A?European?Journalvol.?17;?nb.?47;?2011;?p.?13284?-?13297）公開了其合成方法：以3,5-二溴吡啶為原料，以四氫呋喃、正己烷為溶劑，在0℃下與正丁基鋰和四甲基乙二胺二氯化鋅反應生成活潑的碳負離子中間體，該碳負離子中間體在室溫下，再與碘反應，生成3,5-二溴-4-碘吡啶，反應收率僅有8%（生成22%?3,5-二溴-2-碘吡啶同分異構體），且產物中出現異構體3,5-二溴-2-碘吡啶，使得分離、純化難度大。在該反應中，要大量使用價格昂貴的正丁基鋰(正丁基鋰與3,5-二溴吡啶的摩爾比為1.5：1)，使得制造成本高；同時正丁基鋰的使用使得工藝無水無氧操作條件苛刻，工程化難度大。綜上所述，現有技術存在收率過低、產物中出現大量同分異構體使得分離純化困難、工藝操作條件苛刻、不易于實現規模化生產等需要解決的問題。文獻反應方程式如下：

關于吡啶環上不同位置的反應活性不同的文獻報道較多，例如文獻(Journal?of?Organic?Chemistry?Vol.?70;?nb.18;?2005;?p.?7208?-?7216)?報道了五氟吡啶不同位置的反應活性差別，五氟吡啶發生親核取代反應，活性順序4位?>?2?位>?3位；專利（WO2012015723;?2012）報道了3,4,5-三溴吡啶，在甲醇、四氫呋喃、氫化鈉存在下發生親核取代反應，高收率得到目標產物4-甲氧基-3,5-二溴吡啶（收率95%），表明3,4,5-三溴吡啶在該條件下的親核取代反應4位選擇性在95%以上，同時也說明3,4,5-三溴吡啶4位的親核取代反應活性遠遠高于3/5位。

迄今為止還沒有文獻報道，采用3,4,5-三溴吡啶與碘化鈉、碘化鉀等碘化鹽進行直接鹵素交換得到3,5-二溴-4-碘吡啶的成功實例。同時我們實驗也發現，采用3,4,5-三溴吡啶、碘化鈉（碘化鉀）在極性溶劑（乙腈/丙腈/丙酮/DMF/DMSO等）中進行鹵素交換反應，即使加熱到較高溫度（150℃以上），目標產物3,5-二溴-4-碘吡啶的收率都在10%以下。我們認為可能原因：由于溴代吡啶在這類直接鹵素交換反應中反應活性本來就不高，同時3,4,5-三溴代吡啶4位空間位阻較大。

發明內容

本發明的目的在于提供一種收率高、選擇性好、操作簡單、反應步驟短的3,5-二溴-4-碘吡啶的合成方法。

????本發明采用的技術方案如下：

一種3,5-二溴-4-碘吡啶的合成工藝，所采用的主要原料為3,4,5-三溴吡啶、硅試劑、碘化鹽。

本發明合成3,5-二溴-4-碘吡啶代表性化學反應過程如下：

上述3,5-二溴-4-碘吡啶的合成具體工藝步驟為：

在三頸反應瓶中，氮氣保護下，依次加入無水溶劑、碘化鹽、硅試劑及參考專利文獻（WO2012015723;?2012，詳見實施例1）制備的的3,4,5-三溴吡啶中間體，加熱反應，高效液相色譜中控監測反應結束后，反應液用冰鹽浴冷卻到0℃，緩慢滴加碳酸氫鈉飽和溶液調節pH=7.0，加入萃取劑，萃取多次，分相，有機相用飽和食鹽水洗滌一次，分相，無水硫酸鈉干燥，減壓脫出溶劑，用正己烷重結晶，得到白色3,5-二溴-4-碘吡啶純品，液相含量95～99%。??

所述反應中，硅試劑通式為R₃SiX，R代表碳原子數為1～10的直鏈和支鏈烷基、鹵代烷基、芳基，X代表F、Cl、Br、I等鹵素；R₃SiX優選典型例子如：三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三乙基氯硅烷、三芐基氯硅烷、三苯基氯硅烷、三（3-苯基丁基）溴硅烷、三（3-溴丁基）溴硅烷；硅試劑用量優選0.1～1.2等摩爾（以3,4,5-三溴吡啶為基準，下同）。

所述反應中，碘化鹽為碘化鋰、碘化鉀、碘化鈉、碘化銫，優選為碘化鈉。

所述反應中，當硅試劑自身含碘，碘化鹽用量優選為0～2等摩爾；當硅試劑自身不含碘，碘化鹽用量優選為1～3等摩爾；