[發(fā)明專利]一種酰胺生物堿類化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210475261.X
• 申請日: 2012-11-21
• 公開（公告）號: CN102924543A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭成;戴鷗;謝曉芳;郭力;何成軍;周勤梅;李小紅
• 申請（專利權(quán)）人: 成都中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/08;A61K31/7034;A61P9/04;A61P9/00
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種酰胺生物堿類化合物及其制備方法；具體涉及附子中分離的酰胺生物堿類化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

附子，為毛茛科植物烏頭Aconitum?carmichaelii的子根，是川產(chǎn)道地藥材之一。性辛、甘，大熱；有毒；歸心、腎、脾經(jīng)；具有回陽救逆，補(bǔ)火助陽，祛風(fēng)寒濕邪之功，用于亡陽虛脫，肢冷脈微，陽萎，宮冷，心腹冷痛，虛寒吐瀉，陰寒水腫，陽虛外感，寒濕痹痛。

附子被歷代醫(yī)家視為補(bǔ)火要藥，用于治療心力衰竭等癥使病人起死回生。現(xiàn)代藥理研究同樣表明，附子具有明顯的強(qiáng)心作用，60年代就有研究表明，熟附片煎劑對蟾蛛離體心臟顯示強(qiáng)心作用并可出現(xiàn)收縮期停止，并且可使離體兔、豚鼠、大鼠離體心臟心跳振幅加大，頻率加快。80年代對貓狗的在體實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了附子的明顯強(qiáng)心作用。然而，對于其強(qiáng)心成分的物質(zhì)基礎(chǔ)一直不明確。

目前，對烏頭屬中生物堿的研究多集中在二萜生物堿類化合物，已有數(shù)百個二萜生物堿從烏頭屬分離獲得，其中從附子中得到了66個二萜生物堿，歷版《中國藥典》對附子的質(zhì)量控制也以烏頭堿等二萜生物堿作為指標(biāo)。相對于二萜生物堿而言，非二萜生物堿的研究很少，整個烏頭屬只報(bào)道了13個，其中去甲烏藥堿(Higenamine)可明顯增加離體蛙心、在位兔心和豚鼠衰竭心臟的心肌收縮力。由此可見，附子中非二萜生物堿在強(qiáng)心方面具有很好的前景和深入研究的價值。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種從傳統(tǒng)中藥附子中獲得的新的酰胺生物堿類化合物。本發(fā)明的另一目的在于提供該類化合物的制備方法和用途。

本發(fā)明提供了如式Ⅰ所示的化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

其中，R₁為H或-OR₄，R₄為C1-5的直鏈烷基；R₂為H或C1-5的直鏈烷基；R₃為H或糖基。

進(jìn)一步地，R₁為H或-OR₄，R₄為C1-3的直鏈烷基；R₂為H或C1-3的直鏈烷基。

更進(jìn)一步地，R₁為H或-OR₄，R₄為甲基；R₂為H或甲基。

進(jìn)一步地，所述糖基為葡萄糖基、麥芽糖基或龍膽二糖基。

更進(jìn)一步地，所述糖基為葡萄糖基。

進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物為N-(2'-β-葡萄糖基-5'-羥基水楊基)-4-羥基-3-甲氧基鄰氨基苯甲酸甲酯、或N-(2'-β-葡萄糖基-5'-羥基水楊基)-4-羥基鄰氨基苯甲酸甲酯。

本發(fā)明還提供了上述N-(2'-β-葡萄糖基-5'-羥基水楊基)-4-羥基-3-甲氧基鄰氨基苯甲酸甲酯的制備方法，它包括如下操作步驟：

（1）稱取附子藥材，粉碎，加95%乙醇提取，提取液減壓回收溶劑后，得到乙醇浸膏；

（2）將乙醇浸膏用水分散，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，合并正丁醇部分，減壓回收溶劑，得正丁醇浸膏；再采用硅膠柱色譜對正丁醇浸膏進(jìn)行分離，氯仿-甲醇=(50:1)~(1:1)梯度洗脫，其中氯仿-甲醇=3:1洗脫部分進(jìn)一步經(jīng)過反相聚苯乙烯型樹脂柱分離，20-100%甲醇水溶液梯度洗脫；收集的30%甲醇洗脫部分，再上凝膠柱色譜，甲醇-水=1:1洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，剩余物經(jīng)制備薄層色譜分離，氯仿-甲醇=4:1展開，純化即得。

本發(fā)明還提供了上述N-(2'-β-葡萄糖基-5'-羥基水楊基)-4-羥基鄰氨基苯甲酸甲酯的制備方法，它包括如下操作步驟：

（1）稱取附子藥材，粉碎，加95%乙醇提取，提取液減壓回收溶劑，得到乙醇浸膏；

（2）將乙醇浸膏用水分散，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，合并正丁醇部分，減壓回收溶劑，得正丁醇浸膏；再采用硅膠柱色譜對正丁醇浸膏進(jìn)行分離，氯仿-甲醇=50:1-1:1梯度洗脫，氯仿-甲醇=3:1洗脫部分進(jìn)一步經(jīng)過反相聚苯乙烯型樹脂柱色譜分離，20-100%甲醇水溶液梯度洗脫；收集30%甲醇洗脫部位，上凝膠色譜，甲醇-水=1:1洗脫，收集洗脫液，回收溶劑，剩余物經(jīng)制備薄層色譜分離，氯仿-甲醇=3:1展開，純化即得。

本發(fā)明所述的其他糖苷類、酯類、羧酸類化合物，均可以通過常規(guī)的成苷、成酯、水解等合成反應(yīng)得到。

本發(fā)明還提供了上述化合物在制備強(qiáng)心、治療心衰或治療心肌損傷的藥物中的用途。