[發明專利](+)-生物素的制備方法

無效

• 申請號: 201210474242.5
• 申請日: 2012-11-21
• 公開（公告）號: CN103833769A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 王森;曹鑫;戴振亞;曹聰;張凌霄
• 申請（專利權）人: 江蘇唐果醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07D491/048
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種使用5-羥基-2(5H)-呋喃酮作為原料制備(+)-生物素的方法。

背景技術

(+)-生物素被稱為維生素H，其化學結構式如（Ⅰ）所示，它可以用作藥物活性物質治療皮膚病，以及作為促進動物生長飼料的添加劑。

根據文獻，多種制備(+)-生物素的方法已經被報道。美國專利US2489232公開了制備外消旋體生物素的方法。然而，因為現在已知僅旋光為(+)的生物素具有生物學活性，因此制備外消旋體生物素后必須分離成旋光對映體。在一方面，使用外消旋體物質進行所有反應步驟，必須使用兩倍量的該物質。另一方面，將外消旋體生物素拆分成相應的對映體使操作復雜化，另外也不經濟，因為不希望有的對映體實際上不可能轉化為外消旋體，不能再循環進入該方法。

美國專利US2489235公開了對該方法的改進，其中外消旋物的拆分在早期進行。然而，該方法同樣具有這樣的缺點，即大多數反應步驟使用外消旋體物質進行，而且，在拆分中形成的不希望有的對映體同樣地不可能轉化為外消旋體，不能再循環進入該方法。

M.Murakami和同事已經開發了一種制備dl-生物素的改進方法(參見日本專利JP316691970和JP377751970)。該改進包括在d1-1，3-二芐基六氫噻吩并[3，4-d]咪哇-2，4-二酮的4-位引入羧基丁基。該二酮與1，4-二鹵代丁基鎂反應，隨后使用二氧化碳羧基化。

Gerecke等在德國專利DE2058248中公開了一種工藝改進，其中通過三乙胺或麻黃素鹽旋光拆分以及通過與堿金屬氫硼化物反應制備旋光活性內酯，作為早期的旋光活性中間體。工業應用中顯著的缺點是價格昂貴的，具旋光性化合物膽固醇或麻黃素以及昂貴的堿金屬氫硼化物。歐洲專利EP161580和EP0173185的方法具有同樣的缺點，即使用昂貴的具旋光性的化合物。

另外，歐洲專利EP0154225公開了通過使用溴化三氧雜金剛烷基丁基鎂的特殊的格利雅反應，脫水和除去相應的保護基，由1，3-二芐基六氫-lH-噻吩并咪唑二酮制備生物素，但是該方法不適合對于工業過程，特別是由于它使用昂貴的格利雅化合物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種從廉價的，易得的化合物開始，在盡可能簡短的步驟中，以高產率制備所需的(+)-生物素的簡單方法。

本發明的技術方案是通過一種使用5-羥基-2(5H)-呋喃酮作為原料制備(+)-生物素的方法實現了該目的。此外，通過形成作為中間體的1-氯-磺?；?1，2，2a，3，5，5a-六氫-3-((1R)-芐基氧)呋喃并[3，4-d]氮雜環丁二烯-2-酮的方法實現了該目的。

本發明提供了一種(+)-生物素的制備方法，是使用5-羥基-2(5H)-呋喃酮作為原料，形成作為中間體的1-氯-磺?；?1，2，2a，3，5，5a-六氫-3-((1R)-芐基氧)呋喃并[3，4-d]氮雜環丁二烯-2-酮。

所述的一種(+)-生物素的制備方法，優選1-氯-磺?；?1，2，2a，3，5，5a-六氫-3-((1R)-芐基氧)呋喃并[3，4-d]氮雜環丁二烯-2-酮通過親核攻擊，重排，環化作用，還原和水解開環變為2，3，3a，4，5，5a-六氫-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮。然后該產物可進一步以已知方式轉變成為(+)-生物素，如果需要，可引入適當保護基。

按照本發明，通過各種親核試劑可以引發開環。親核試劑的選擇影響該方法的另外的過程，特別是重排，甚至于2，3，3a，4，5，5a-六氫-5-氧代呋喃并[3，4-d]咪唑-2-酮的形成。對于本發明的目的，優選的親核試劑是疊氮化物，特別是疊氨化鈉，氨和羥胺。

上述的制備方法，是通過氨作為親核試劑誘導開環，所得開環產物進行類似霍夫曼降解的進一步的轉變。

上述的制備方法，是通過羥胺作為親核試劑誘導開環，所得開環產物進行類似貝克曼重排的進一步的轉變。

上述的制備方法，是通過疊氮化物，優選疊氨化鈉，作為親核試劑誘導開環，所得開環產物通過溫度升高進一步轉變，隨后優選使用亞硫酸鈉進行還原。

上述的制備方法，是用薄荷醇醚化5-羥基-2(5H)-呋喃酮。

為了實施該方法，首先優選地使用薄荷醇將5-羥基-2-(5H)-呋喃酮縮醛化。這里5-羥基-2(5H)-呋喃酮和(-)-薄荷醇得到(R)-5-((lR)-氧)-2(5H)-呋喃酮（方案1）。

方案1