[發明專利]一種高效制備阿立哌唑中間體的方法

有效

• 申請號: 201210471872.7
• 申請日: 2012-11-20
• 公開（公告）號: CN103833629A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 段世輝;楊貞皓;尹文樂;蘇文政
• 申請（專利權）人: 湖南省湘中制藥有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域:

本發明涉及一種高效制備阿立哌唑中間體的方法,具體涉及一種阿立哌唑中間體BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫喹諾酮)的高效制備方法.所述高效制備阿立哌唑中間體的方法包括使用雜多酸或雜多酸鹽與相轉移催化劑組成復合催化劑和使用酮(醇)-水共沸體系.?

背景技術:

精神分裂癥是由中樞神經系統中多巴胺能神經系統的過度神經傳遞活性導致的最普通類型的神經病.已經開發出一些具有阻斷中樞神經系統中多巴胺能受體的神經傳遞的活性藥物.例如,在所開發的藥物中存在吩噻嗪類型的化合物如氯丙嗪(chlorpromazine);丁酰基苯類型的化合物如氟哌啶醇(haloperidol);和苯基酰胺類型的化合物如硫苯酰胺(sulpiride).這些藥物用于在精神分裂癥的急性期間改善所謂的陽性癥狀(positive??symptoms)例如幻覺、妄想、興奮等等.?

然而,用于治療精神分裂癥的很多藥物并不能有效改善所謂的陰性癥狀,這些陰性癥狀在精神分裂癥的慢性期間被觀察到,例如冷漠(apathy)、情緒抑郁、精神遲鈍等等.目前使用的藥物已產生不希望的副作用,例如靜坐不能、肌張力阻礙(dystonia)、帕金森綜合癥運動障礙(Parkinsonism?dyskinesia)和遲發性運動障礙(late?dyskinesia),都是由阻斷紋狀體中多巴胺能受體的神經傳遞導致的.

阿立哌唑(式1)是精神藥物,其化學名為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)一喹諾酮，是新一代抗精神分裂癥藥物，由日本大壕制藥株式會社開發，2002年11月美國FDA批準上市并用于臨床，國產阿立哌唑也于2004年批準在我國上市。2007年美國FDA批準了其作為重度抑郁癥的輔助治療藥物.它顯示出對多巴胺D₂和D₃、5-羥色胺5-HT_1A和5-HT_2A受體的高親和性,對多巴胺D₄、5-羥色胺5-HT_2C和5-HT₇、a₁-腎上腺素和組胺H₁受體的中等親和性,以及對5-羥色胺再攝取位置的中等親和性.而且,阿立哌唑對膽堿能毒蕈堿型受體沒有明顯的親和性.阿立哌唑的作用機理,和其它在精神分裂癥中具有功效的藥物一樣,依然是未知的.但是,已經提出,阿立哌唑的功能是通過在D₂和5-HT_1A受體的部分激動劑活性和在5-HT_2A受體的拮抗劑活性的組合介導的.尤其是當藥物能夠減少不希望的副作用時,仍然是高度希望得到能夠有效改善精神分裂癥所述陰性癥狀和有效改善精神分裂癥所述陽性癥狀的藥物.

US5006528公開了一種使用水作溶劑制備阿立哌唑中間體7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫喹?諾酮(BBQ)的方法;US2007238876A₁公開了用水做溶劑,使用分段升溫法制備7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫喹諾酮(BBQ)的方法;US2010113784A₁公開了使用丙酮作溶劑制備7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫喹諾酮(BBQ)的方法;使用溶劑二甲基甲酰胺的阿立哌唑中間體7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫喹諾酮(BBQ)的合成公開于J.Med.Chem.1998,41,658-667中.DMF的回收也是非常困難的.

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