[發明專利]一種雙氫青蒿斑蝥組合物、腸溶制劑及其應用和制法

有效

• 申請號: 201210470632.5
• 申請日: 2012-11-19
• 公開（公告）號: CN102920702A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 張芝庭;何莉華;張濤濤
• 申請（專利權）人: 貴州金橋藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/4415
• 分類號: A61K31/4415;A61K31/357;A61K31/34;A61K9/16;A61K9/36;A61K9/22;A61K9/52;A61P35/00;A61P29/00;A61P33/06;A61P3/02
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 谷慶紅

技術領域

本發明涉及一種雙氫青蒿斑蝥組合物、腸溶制劑及其應用和制備方法，屬于藥物技術領域。

背景技術

近年來，肺癌、原發性肝癌、結直腸癌、婦科惡性腫瘤等的發病率逐年上升，已成為嚴重危害人類健康的最常見的惡性腫瘤，給我們的社會、經濟、生活帶來諸多不變。到2000年，依據衛生部信息中心數據，城市惡性腫瘤死亡率較大幅度上升，比十年前增幅為30.24%。從年齡上來看，目前腫瘤病人的總體增加趨勢和腫瘤發病者呈年輕化趨勢。但由于治療腫瘤的費用非常昂貴，且病死率很高，許多欠發達國家和地區的患者會放棄治療，故全球腫瘤患者的實際數量要大于以上數字。抗腫瘤主要采用手術治療、冷凍治療、放療、藥物等方法，其中藥物治療為最常見的治療方法。抗腫瘤藥物市場近年來呈逐年增長的勢頭，臨床上對于新型腫瘤治療藥的需求量急劇上升。抗腫瘤藥的平均增長率高于12%，大大高于其他大類藥物年平均8%的增長率。

雙氫青蒿素(Dihydro?Artemisinin)，為青蒿素的重要衍生物之一，其分子式為C15H24O5，分子量為284.35，具有抗瘧疾、抗癌、抗炎、鎮痛作用。本品苦寒，辛香透散，長于清透陰分伏熱，故可治溫病后期，余熱未清，夜熱早涼，熱退無汗，或熱病后低熱不退等。近年來，青蒿素及其衍生物的抗癌作用開始受到廣泛關注，中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所研究組長、博士生導師王慧研究員及其博士生陳濤等，從細胞與分子層面上，對青蒿素及其主要衍生物進行了深入研究，發現其中“雙氫青蒿素（DHA）”活性較強，能有效抑制肝癌、卵巢癌細胞的生長。通過體外細胞實驗，以及移植有人類卵巢癌的裸鼠體內實驗，該研究組初步明確了雙氫青蒿素抗癌活性的作用機制，發現它的分子能誘導癌細胞內的“死亡信號”，引發細胞凋亡。表明雙氫青蒿素對卵巢癌、肝癌能夠發揮抗癌活性，可以特異性殺傷人的肝癌和卵巢癌細胞系，而對肝和卵巢的正常細胞系則沒有顯著影響。

現有技術中，貴州神奇集團柏強制藥有限公司生產的斑蝥酸鈉維生素B₆注射液收載于化學藥品地標升國標1冊，并于2011年進行修訂，標準號為WS-10001-(HD-0046)-2002-2011，是由斑蝥酸鈉和維生素B₆配制而成的抗腫瘤注射劑，主要用于晚期原發性肝癌、及晚期肺癌的治療。其中的斑蝥酸鈉（Natrii?Cantharidas）由斑蝥素經過氧化鈉水解而得，可降低腫瘤細胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活力，還能刺激骨髓造血系統，升高白細胞。故臨床用于原發性肝癌等腫瘤和白細胞低下癥，也可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒攜帶者。斑蝥酸鈉不僅保持了斑蝥素特有的抗癌活性，且毒副作用比斑蝥素小，是一種較為理想的抗癌藥物。

本發明人員通過長期對抗癌藥物研究，意外發現將雙氫青蒿素和現有的斑蝥酸鈉維生素B6合用，對肝癌、肺癌等癌癥具有更好的療效，比兩者間單獨作用強，且對骨髓細胞無抑制作用。并且由于斑蝥酸鈉對對消化道、腎臟具有一定的毒性和刺激性，且在胃內部分還原為斑蝥素，加強了對胃部的刺激，故選擇將其制備成腸溶制劑，提高產品的生物利用度和穩定性，更能發揮其抗癌、提高免疫作用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種雙氫青蒿斑蝥組合物，所述組合物按重量份計，包含5-20份雙氫青蒿素、0.1-0.5份斑蝥酸鈉、5-10份維生素B₆。

具體地說，本發明提供的雙氫青蒿斑蝥組合物，按重量份計，包含8-16份雙氫青蒿素、0.2-0.4份斑蝥酸鈉、6-8份維生素B₆。

更加具體地，本發明提供的雙氫青蒿斑蝥組合物，按重量份計，包含12份雙氫青蒿素、0.3份斑蝥酸鈉、7份維生素B₆。

本發明的另一個目的在于提供一種雙氫青蒿斑蝥組合物腸溶制劑，所述腸溶制劑包括片芯和腸溶衣層，所述片芯由前述雙氫青蒿斑蝥組合物和輔料制成；所述腸溶衣層是由腸溶型薄膜包衣預混懸劑和純化水制成。

本發明所述腸溶制劑，其劑型為腸溶片、腸溶膠囊或腸溶顆粒，優選腸溶片。

本發明腸溶制劑中，片芯包含主藥5-20份雙氫青蒿素、0.1-0.5份斑蝥酸鈉、5-10份維生素B₆，輔料50-100份羧甲基淀粉鈉、150-250份微晶纖維素、50-100份羥丙纖維素、5-10份硬脂酸鎂和5-10份滑石粉；還包括粘合劑，所述粘合劑為羥丙甲纖維素的乙醇水溶液，是由4％羥丙甲纖維素和15％乙醇水溶液配制而成。