[發明專利]骨化三醇固體脂質分散體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210470199.5
• 申請日: 2012-11-19
• 公開（公告）號: CN102973528A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 吳傳斌;袁婷;潘昕;章正贊
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/48;A61K31/593;A61K47/38;A61K47/42;A61K47/34;A61K47/36;A61P19/10;A61P19/08;A61P13/12;A61P17/06;A61P15/12;A61P35/00
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 鄭彤;萬志香

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是涉及一種骨化三醇的固體脂質分散體及其制備方法。

背景技術

骨質疏松癥等與鈣代謝調節相關的疾病已日益成為危害公眾健康的嚴重病癥，是常見而又容易被忽視的骨代謝病。骨質疏松癥的成因有維生素D缺乏、鈣缺乏、內分泌系統疾患、甲狀腺機能亢進、某些藥物（腎上腺皮質激素、肝素、苯巴比妥、苯妥英鈉、氨甲酞苯和氨甲喋呤等）誘發藥源性骨質疏松癥等諸多原因。其中尤以隨著機體老化所導致的鈣吸收減少及腸道的鈣吸收功能降低為最主要原因。此外，糖尿病、腎病、腸胃病、骨腫瘤、嚴重創傷等患者也易并發骨質疏松癥。骨質疏松癥已是全世界關注的公眾健康問題?！吨袊糠值貐^老年人群骨質疏松癥流行病學研究》報告指出：我國40歲以上人群骨質疏松的發生率為16％，60歲以上為22.6%，80歲以上則超過50%。2009年，全球骨質疏松癥患者已超過2億人，位居中老年人五大疾病患病率之首。我國每年發生的上千萬骨折病人中，約有30%-40%是由骨質疏松引起的。因此，開發骨質疏松癥的治療藥物具有十分明顯的社會效益，骨化三醇是治療骨質疏松的首選藥物。

骨化三醇是維生素D的活性形式，其化學名稱為9,10-開環膽甾-5Z，7E，10（19）-三烯-1α，3β，25-三醇，臨床上用于治療：腎性骨營養不良（慢性腎功能衰竭，特別是進行血液透析或腹膜透析的患者）；腎病綜合征；甲狀旁腺功能低下；維生素D依賴性佝僂??；低血磷性抗維生素D佝僂??；更年期、老年性骨質疏松；牛皮癬；輔助治療抗腫瘤效應和自身免疫性疾病。骨化三醇能促進腸道對鈣的吸收，涉及骨形成、免疫反應的調節、胰腺B細胞分泌胰島素過程的調節、肌細胞的機能以及表皮和造血組織的分化和生長。

骨化三醇在國內目前僅有軟膠囊劑（又稱膠丸劑）和進口的軟膠囊劑、注射劑和軟膏劑。由于骨化三醇對熱、光不穩定，易氧化，用藥劑量極低，每日服用劑量約為0.25~0.5μg，生產過程需嚴格控制產品質量，防止含量不均勻導致用藥達不到治療水平或產生毒副作用。盡管軟膠囊劑的內容物基本上是一種均相分散的體系、可以減少藥物分布不均的問題、生產過程中也不必經過高溫過程，但是這種劑型也存在它固有的局限性，如生產周期較長、生產工藝復雜、制劑的物理穩定性較差、輔料（如軟膠囊內填充的植物油等）的穩定性較差、膠皮的穩定性較差等。這些問題可能導致膠囊內容物泄漏、藥物含量降低，而達不到治療要求。

固體制劑以它獨特的優勢，在新藥開發或患者的使用中成為首選劑型，在所有藥物制劑中的占有率高達70%以上。固體劑型如散劑、顆粒劑、硬膠囊劑、片劑等與液體制劑相比，物理、化學穩定性好，生產制造成本較低，服用與攜帶方便；片劑因為體積較小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時通過包衣加以保護使得藥物穩定性尤佳。將骨化三醇制備成固體制劑需注意：一方面，固體制劑是一種非均相的分散體系，將微量藥物均勻地分散到固體顆?；蚍勰┲蟹浅＠щy；由于骨化三醇具有強大的生理效應，極微量劑量即可產生明顯的藥理作用，如果固體制劑在生產過程中出現個別制劑分布不均，將導致局部藥物濃度過高從而引發毒副作用或藥物含量過低而達不到治療水平；另一方面，骨化三醇的熱穩定性較差，而口服固體制劑在生產過程中通常要經過高溫干燥的過程，比如片劑，濕法制粒后，須經適當的高溫（如60~80℃）干燥，然后才能壓片或裝膠囊。

固體分散體是指藥物以分子、無定形或微晶狀態通過一定方法高度均勻分散在一種無生理活性的固體載體中得到藥物-載體的固體分散物。固體分散體的主要特點是利用不同性質的載體使藥物在高度分散狀態下，達到速釋、緩釋和腸溶等用藥目的。利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化；掩蓋藥物的不良氣味和刺激性；使液體藥物固體化等。

為此，本發明旨在提供一種含有骨化三醇的固體脂質分散體及其制備方法，以便于制備口服固體制劑。

發明內容

基于此，本發明的目的是提供一種骨化三醇固體脂質分散體。

具體的技術方案如下：

一種骨化三醇固體脂質分散體，其原料組成包括：骨化三醇、脂質載體和固體載體，其中骨化三醇與脂質載體的質量比為1:90-200000，脂質載體與固體載體的質量比為1-2:1，所述脂質載體選自辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、三月桂酸甘油酯、辛酸雙月桂酸甘油酯、癸酸雙月桂酸甘油酯、維生素E、維生素E琥珀酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、維生素E醋酸酯中的一種或幾種。