[發明專利]一種制備黃體酮的新工藝

無效

• 申請號: 201210468281.4
• 申請日: 2012-11-06
• 公開（公告）號: CN103087136A
• 公開（公告）日: 2013-05-08
• 發明（設計）人: 劉志強;楊昌勇
• 申請（專利權）人: 湖南科源生物制品有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種制備黃體酮的新工藝，屬于有機合成技術領域。

技術背景：

黃體酮也叫孕酮、激孕酮、黃體素、助孕素，為孕激素，化學名為孕-4-烯-3，20-二酮，英文名：Progesterone，其結構式如下：

黃體酮是由卵巢黃體細胞分泌的一種含有21個碳原子的類固醇激素，也是合成一切類固醇激素的中間產物，屬于孕激素之一。有兩種晶型，即α-型和β-型，兩種晶型有相同的生理活性，α-型是從稀乙醇中析出，為正交晶系白色棱柱狀結晶，β-型為正交晶系白色針狀結晶，二者均不溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、二氧六環及濃硫酸。

黃體酮是由卵巢、胎盤及腎上腺皮質分泌的。其生理功能主要表現為使經過雌激素的作用已處于增生狀態的子宮內膜繼續發育、增生、增厚，肥大、松軟和分泌粘液，為受精卵的著床準備好有利條件。受精卵著床后，早期的生存發育，也直接處在高漲的孕酮分泌控制影響下。因此，孕酮既是雌性生殖系統中極重要的激素，又是甾體類激素生物合成途徑中的重要中間產物。所有分泌甾體激素的腺體，都能合成孕酮，但作為主要激素而向腺外分泌，則只限于卵巢和胎盤。卵巢大量分泌孕酮，是在排卵后的黃體期，分泌的組織是顆粒黃體細胞，所以孕酮又稱黃體酮。黃體萎縮后，孕酮分泌也低落。正常婦女在妊娠8～9周之后，胎盤就成為分泌孕酮的主要器官，但卵巢也仍能繼續分泌，直到妊娠結束為止。

黃體酮的合成方法目前有四種合成途徑，具體為：

(1)以薯蕷皂甙元為原料合成黃體酮，其反應方程式如下：

(2)以麥角甾醇為原料合成黃體酮，其反應方程式如下：

(3)以豆甾醇為原料合成黃體酮，其反應方程式如下：

(4)以膽甾醇為原料合成黃體酮，其反應方程式如下：

美國專利US19850782068，US4780420A、US20060494425，US20080120959；US2008319204A1公開黃體酮的合成方法，他們的合成原料都是通過天然植物提取物作為原料，天然產物提取物收率低，周期長(因為天然產物需要生長周期)，從而導致生產黃體酮的效率低，中國專利201110007898.1也公開了黃體酮的合成方法，其專利路線是采用上面所提到合成路線(1)合成，其合成方法仍然是采用天然產物作為合成原料來合成雙烯醇酮醋酸酯，再由雙烯醇酮醋酸酯經過雷尼鎳氫化還原、水解、沃氏氧化得到黃體酮，所合成過程復雜，特別是甲苯要完全無水才能反應，要進行長時間無水處理，異丙醇鋁才能參加反應，后處理要水蒸氣沖流，能耗大，處理時間長，特別是水蒸氣開得過大黃體酮被水蒸汽帶出從而造成產率低，水蒸氣開得小環己酮無法沖流出來導致產品無法析出，沖流不均勻也會導致有的地方是固體有的地方是油狀物，難以控制后處理的最佳條件。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備黃體酮的合成新工藝，該工藝簡單、收率高、產品質量好、制備成本低等優點。原料比較容易得到，通過4-AD經過三步化學反應高收率直接合成原料17α-羥基黃體酮，而4-AD是通過發酵(微生物化學)合成，所以避開天然化合物周期長、效率低等缺點。

本發明的化學反應過程為：

本發明的化學反應機率為：

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

以17α-羥基黃體酮為原料，以堿為溶劑，在路易斯酸的作用下先消去，再還原反應，再經過酸中和，堿液洗滌，乙醇中脫色，重結晶制得黃體酮。

本發明所用的原料是17α-羥基黃體酮。

本發明的堿是TEA、吡啶、哌啶、吡咯類、DMF、DMA、二乙胺，乙二胺、氫氧化鈉、疊氮化鈉、乙醇胺及胺類的醇類溶液等。

本發明所述的路易斯酸包括但不限于三氯氧磷、氯化亞砜、五氧化二磷、磷酸、硫酸、三光氣、雙光氣、光氣及醇類物質等。

本發明所述的不只限于酸堿混合溶劑，還包括酸的酸溶液，堿的堿溶液所進行的上述消去反應。

本發明所述的還原反應中的還原催化劑包括但不限于雷尼鎳(活性鎳類)、鈀炭、氧化鉑類等。

本發明所述的還原反應中的還原劑為氫氣。

本發明所述的還原反應中的溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇等醇類溶劑及乙酸乙酯、叔丁基甲醚等有機溶劑。

本發明所述的酸中和包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸及乙酸酐、五氧化二磷等。