[發明專利]埃替拉韋中間體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210466109.5
• 申請日: 2012-11-17
• 公開（公告）號: CN103819402A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 李金亮;趙楠;劉育
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾化學制藥有限公司
• 主分類號: C07D215/56
• 分類號: C07D215/56
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發明涉及埃替拉韋中間體及其制備方法和應用，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

埃替拉韋(Elvitegravir)是由吉利德科學公司(Gilead?Sciences,Inc.)開發的新一類整合酶抑制劑，其主要是用于阻止HIV病毒將染色體整合到宿主細胞DNA中的藥物，現處于預注冊階段，其化學結構式如下所示：

目前，關于埃替拉韋的合成路線主要有如下兩種：

1)WO2004046115中公開的如下合成路線：

2)US2009036684A1中公開的如下合成路線：

以上兩種路線均存在反應復雜，收率低，反應試劑昂貴或使用了毒性較大的試劑等缺陷；因此，上述路線均不適合工業化生產。

發明內容

針對現有技術所存在的上述缺陷和問題，本發明的目的是提供用于合成埃替拉韋的中間體及其制備方法和該中間體在合成埃替拉韋中的應用，以實現利用價廉易得的原料、低成本合成高純度埃替拉韋的目的，滿足埃替拉韋的工業化生產需求。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種埃替拉韋中間體，具有式II所示化學結構：

其中的X為Cl、Br或I。

另一種埃替拉韋中間體，具有式III所示化學結構：

一種制備式II所示的埃替拉韋中間體的方法，包括如下反應：

即：將式IV化合物與乙酰化試劑反應，制得式II中間體；其中的X為Cl、Br或I。

作為一種優選方案，式IV化合物與乙酰化試劑是在堿性條件下進行反應。

所述堿性條件是由有機堿或無機堿形成；所述有機堿優選吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶中的任意一種或幾種；所述無機堿優選碳酸鉀或碳酸鈉。

所述的乙?；噭﹥炦x為乙酸酐或乙酰氯。

式IV化合物與乙酰化試劑的摩爾比優選為1:1～1:5，以1:1～1:3最佳。

一種制備式III所示的埃替拉韋中間體的方法，包括如下反應：

即：將式II中間體與式V化合物進行偶聯反應，制得式III中間體；其中的X為Cl、Br或I。

作為一種優選方案，式II中間體與式V化合物是在鈀催化劑的催化下進行偶聯反應。

所述的鈀催化劑優選二(二亞芐基丙酮)合鈀、二氯二(三苯基膦)合鈀、醋酸鈀或氯化鈀。

應用所述中間體合成埃替拉韋的方法，包括如下合成路線中的步驟c～步驟d或步驟b～步驟d或步驟a～步驟d：

其中的X為Cl、Br或I。

作為一種優選方案，步驟c)是由式III中間體在堿性條件下水解脫除乙?；?，制得式I中間體。

所述堿性條件是由有機堿或無機堿形成；所述有機堿優選三乙胺；所述無機堿優選氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。

作為進一步優選方案，式III中間體與堿的摩爾比為1:1～1:10，以1:2～1:4最佳。

所述步驟d)為現有技術，可按照WO2004046115中所述方法操作。

與現有技術相比，應用本發明所述的中間體合成埃替拉韋，具有制備工藝簡單、反應條件溫和、原料價廉易得、總摩爾收率高、后處理簡單、產品純度高等優點，非常適合規?；a，對實現低成本、規模化制備高純度埃替拉韋具有重要意義和實用價值。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明。

本發明中的式IV化合物可參照現有技術制備而得，下述實施例中所用的式IV化合物是按照WO2004046115中公開的方法制備而得。

實施例1：制備式II中間體

將式IV化合物(17.21g，38.5mmol)和三乙胺(5.83g，57.7mmol)溶于70mL二氯甲烷中，冷卻至5～10℃，加入乙酰氯(4.53g，57.8mmol)；加料完畢，在室溫下反應30min；反應結束，將反應液依次用2N鹽酸水溶液洗滌一次，飽和食鹽水洗滌兩次；分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮濾液，得到亮黃色油狀物(即：式II中間體)18.55g，摩爾收率為98.5%，HPLC純度為95.0%。