[發明專利]一類酞嗪酮衍生物及其應用

無效

• 申請號: 201210463961.7
• 申請日: 2012-11-16
• 公開（公告）號: CN102898378A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 金秋;劉肇彧;黃偉;趙勇;王夢妤;尹引;楊潔
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥業有限公司;江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D237/32
• 分類號: C07D237/32;C07D401/12;C07D403/12;A61K31/502;A61K31/506;A61P9/10;A61P3/10;A61P29/00;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，特別涉及一類具有式（I）結構的酞嗪酮衍生物及其在抑制聚（ADP-核糖）聚合酶、組蛋白去乙酰化酶活性的應用。

背景技術

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]是存在于真核細胞內具有催化多聚腺苷二磷酸（多聚ADP）核糖基化的蛋白酶，多聚ADP核糖基化反應是細胞內進行的翻譯后修飾，該修飾作用于許多蛋白，涉及到染色體的穩定，DNA損傷修復，基因轉錄，細胞的增長，死亡和凋亡等方面，在生理病理方面與炎癥，腫瘤，衰老等疾病密切相關。

在正常情況下，細胞可通過堿基切復或同源重組來修復DNA損傷。PARP和BRCA分別是堿基切除修復和同源重組修復的主要參與酶。在多數卵巢癌和三陰性乳腺癌病人中，BRCA的兩個亞型BRCA-1和BRCA-2往往發生突變而失去修復DNA損傷的能力，細胞修復主要通過PARP酶參與的堿基切補修復實現損傷修復，若阻斷PARP修復DNA損傷的功能，將引起癌細胞的凋亡，使癌癥得到有效治療。

組蛋白去乙酰化酶(histone?deacetylases，HDACs)是一類細胞內的金屬蛋白酶，對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用。在癌細胞中，HDACs的過度表達導致組蛋白與DNA結合力增加使染色體發生異常變構。抑制HDACs的活性能有效的抑制癌細胞增殖，誘導細胞周期停滯和促進細胞凋亡。此外，HDACs抑制劑可增加DNA損傷，干擾雙鏈損傷修復(DSB)識別，抑制DNA修復。研究表明，HDACs與同源重組修復密切相關，抑制HDACs的活性將影響一系列蛋白的功能，包括RAD51及其類似體、RAD52、RAD54、BRCA1、BRCA2、MRN以及啟動DNA修復反應的損傷檢測分子ATM、ATR等。

Timothy?A?Y等人指出（Yap?T?A等,CA?Cancer?J?Clin.2011;61(1):31-49.），PARP不僅與BRCA缺陷存在協同致死作用，與同源重組缺陷相關的基因也可能存在相互作用，包括ATM、Rad51、CHK等。在肝癌細胞、人結直腸癌細胞中，PARP抑制劑、HDAC抑制劑存在協同增效作用。目前還沒有同時抑制PARP和HDAC活性的化學小分子報道，開發PARP/HDAC雙靶點抑制劑具有潛在的抗腫瘤用途。

發明內容

本發明的目的是在現有技術的基礎上提供一種結構如式（I）所示的酞嗪酮衍生物或其藥學上可接受的鹽：

式（I）

其中，

A為氫或鹵素，B為鍵或選自其中：

B₁為鍵或選自-NR₁-，R₁選自氫或C_1-6烷基；

B₂為鍵或羰基；

B₃為鍵或選自-NR₂-，R₂選自氫或C_1-6烷基；

B₄為鍵或選自C_1-6亞烷基、-C_3-8全碳單環環烷基-、-C_5-8雜環基-；

B₅為鍵或選自C_1-6亞烷基、-C_6-10芳基-、-C_5-10雜芳基-、-C_1-6亞烷基-O-、羰基、-NR₃-、-C(O)-NH-，R₃選自氫或C_1-6烷基；

B₆為鍵或選自C_1-6亞烷基、-C_3-8全碳單環環烷基-、-C_5-8雜環基-、-C_2-6烯基-、-C_6-10芳基-、-C_5-10雜芳基-；