[發明專利]伊班膦酸鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201210462424.0
• 申請日: 2012-11-16
• 公開（公告）號: CN103030661A
• 公開（公告）日: 2013-04-10
• 發明（設計）人: 張慶華;陳波
• 申請（專利權）人: 湖南方盛制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F9/38
• 分類號: C07F9/38
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 吳貴明

技術領域

本發明涉及制藥領域，特別地，涉及一種伊班膦酸鈉的制備方法。?

背景技術

伊班膦酸鈉（Ibandronate?sodium），化學名為3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1,1-二膦酸單鈉鹽一水合物，分子式：C₉H₂₂NO₇P₂Na·H₂O，分子量：359.24，其結構式如下式所示：?

伊班膦酸鈉主要用于治療惡性腫瘤所致高鈣血癥及多發性骨髓瘤和實體瘤的骨轉移，還有望用于骨質疏松癥的治療。伊班膦酸鈉是第三代雙膦酸鹽類骨吸收藥物的代表藥物，能特異性作用于骨組織，抑制破骨細胞活性，并誘導破骨細胞凋亡。?

現有技術中，制備伊班膦酸鈉大部分均是采用多步反應合成3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸甲酯，然后將得到的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸甲酯進行水解反應得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸，3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸與亞磷酸和三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷進行雙膦酸化反應得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1,1-二膦酸單鈉鹽一水化合物。在這些報道中制備3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸甲酯的收率較低，步驟多、操作繁瑣，且存在最終產物分離提純困難的問題。?

在美國專利US?4054598中報道一種通過3-(N,N-二甲基)氨基丙腈等系列物和亞磷酸與三氯化磷合成1-羥基-3-氨基-烷基-1,1-雙膦酸及其鹽的方法，得到的產品收率在26%以下，收率較小，純度低。?

在文獻APPLIED?CHEMICAL?INDUSTRY?VOL.40，NO.3,2011中報道了一種通過多步反應得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸甲酯，然后將得到的3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸甲酯水解后得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸，再與亞磷酸和三氯氧磷合成伊班膦酸鈉的方法，伊班膦酸鈉的收率為36.6%，收率較小，純度低，合成路線較長，不適合工業化生產。合成路線如下：?

在文獻J.ORG.CHEMVOL.60，NO.25,1995中報道了一種3-(N-甲基N-戊基)氨基丙酸和亞磷酸，三氯化磷在甲磺酸中，通氮氣合成伊班膦酸鈉的方法，這種方法的產品收率為57%，但是反應條件要求苛刻，不適合工業化生產，并且甲磺酸比較貴，提高了生產成本。合成路線如下：?

在專利PCT/WO?2007/013097中報道了一種經過多步反應得到3-(N-甲基N-戊基)氨基丙腈，再用鹽酸水解，水解后處理需用大量的丙酮來分離提純，才能得到水解產物3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸鹽酸鹽，然后以氯苯為溶媒，將上述鹽酸鹽與亞磷酸、三氯化磷反應合成伊班膦酸鈉。該方法在第一步反應中需要用到丁基鋰，在工業生產過程中容易起火；同時，使用毒性較大的氯苯作為雙膦酸化反應的溶劑，路線長，不適合工業化生產；，純度低，收率較低，為33.6%。合成路線：?

發明內容

本發明目的在于提供一種伊班膦酸鈉及其制備方法，以解決現有技術中伊班膦酸鈉的收率低，純度低，步驟多，生產成本高的技術問題。?

為實現上述目的，根據本發明的一個方面，提供了一種伊班膦酸鈉的制備方法，包括以下步驟：?

1）將3-甲氨基丙腈在無水碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺溶液中與正溴戊烷進行戊烷基化反應得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈；?

2）將3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相轉移催化劑在堿性條件下進行水解反應得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸；?

3）將3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和亞磷酸、氯化亞砜在甲苯存在的條件下進行雙膦酸化反應得到伊班膦酸；?

4）在伊班膦酸中在堿性條件下進行水解反應得到伊班膦酸鈉。?

進一步地，步驟1）中戊烷基化反應為將3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、無水碳酸鉀溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在40～100°C下反應3～10h后，用冰水淬滅，用有機溶劑萃取得到有機層溶液，將有機層溶液用飽和食鹽水洗滌后用固體干燥劑干燥，然后進行減壓蒸干得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈。?

進一步地，3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、無水碳酸鉀的摩爾質量比為1：1.0～1.5：0.5～1.5；有機溶劑為甲苯或甲苯同系物；固體干燥劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣中的一種。?