[發明專利]伊班膦酸鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201210462424.0
• 申請日: 2012-11-16
• 公開（公告）號: CN103030661A
• 公開（公告）日: 2013-04-10
• 發明（設計）人: 張慶華;陳波
• 申請（專利權）人: 湖南方盛制藥股份有限公司
• 主分類號: C07F9/38
• 分類號: C07F9/38
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 吳貴明

1.一種伊班膦酸鈉的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）將3-甲氨基丙腈在無水碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺溶液中與正溴戊烷進行戊烷基化反應得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈；

2）將所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相轉移催化劑在堿性條件下進行水解反應得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸；

3）將所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸和亞磷酸、氯化亞砜在甲苯存在的條件下進行雙膦酸化、水解反應得到伊班膦酸；

4）將所述伊班膦酸在堿性條件下進行中和反應得到伊班膦酸鈉。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1）中所述戊烷基化反應為將所述3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、無水碳酸鉀溶于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在40～100℃下反應3～10h后，用冰水淬滅，用有機溶劑萃取得到有機層溶液，將所述有機層溶液用飽和食鹽水洗滌后用固體干燥劑干燥，然后進行減壓蒸干得到3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述3-甲氨基丙腈、正溴戊烷、無水碳酸鉀的摩爾質量比為1：1.0～1.5：0.5～1.5；所述有機溶劑為甲苯或甲苯同系物；所述固體干燥劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水硫酸鈣中的一種。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2）中所述水解反應為將所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈和相轉移催化劑溶于質量濃度為10%～30%的堿溶液中，在90～120°C下水解反應8～12h后，用鹽酸來調酸度為4～6得到所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙腈、相轉移催化劑與堿的摩爾比為1：0.05~0.15：2~10，所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨或十六烷基三甲基溴化銨；所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3）為將所述3-(N-甲基-N-戊基)氨基丙酸、亞磷酸和氯化亞砜按照摩爾比為1：1.5~3：1.5~3溶于甲苯中，在70～120°C下進行雙膦酸化反應2～4h得到有機層溶液和水層溶液，趁熱分離有機層溶液，將水層溶液進行水解反應得到伊班膦酸。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述水解反應為在水層溶液中加入5～10倍重量份的水，在90～120°C下反應5～8h得到伊班膦酸。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4）中所述中和反應為將所述伊班膦酸旋干，加水溶解，再用堿調酸度到4.1～4.8，旋干，再加水溶解，邊攪拌邊加入體積比為1：5~10無水乙醇得到伊班膦酸鈉。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，還包括重結晶純化步驟，重結晶純化步驟為將所述伊班膦酸鈉加入摩爾質量比為1：2~3的水溶解得到溶液1，在溶液1中加入體積比為1：5~10的有機溶劑，在溫度為20～35°C下結晶1～2h得到伊班膦酸鈉精品。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為甲醇、無水乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或丙酮。