[發明專利]一種匹伐他汀鈣原料藥中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210460656.2
• 申請日: 2012-11-15
• 公開（公告）號: CN102898367A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 石利平;王艷;尹曉龍;吉民;徐春濤;萬新強
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/14
• 分類號: C07D215/14
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術領域

本發明涉及一種光學純度匹伐他汀鈣原料藥中間體制備方法，屬于醫藥化工領域。?

背景技術

冠心病是威脅人類健康和生命的常見病和多發病，以低密度脂蛋白(LDL)升高為特征的高膽固醇血癥則是誘發冠心病的主要危險因子之一。由Kowa公司開發的新型他汀類藥物匹伐他汀鈣，因其良好的降膽固醇作用而被稱為“超級他汀類藥物”。匹伐他汀鈣對羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶有強力拮抗抑制作用，能夠高效抑制人肝細胞HepG2中生成膽固醇的過程，從而阻礙膽固醇的合成。匹伐他汀鈣能在超低濃度下誘導低密度脂蛋白(LDL)受體mRNA的合成，使其數量增加，導致LDL受體密度增大，從而促進LDL的清除，使血漿LDL-C濃度及血漿總甘油三酯濃度降低。結構式見下式(Ⅰ)。?式(Ⅰ)?

路線1?

在特開平1-279866號公報，EP304063，美國專利5011930中報道：用2-環丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛轉化為α，β-不飽和羧酸酯，還原氧化成醛，在與乙酸乙酯縮合后得到消旋體的匹伐他汀鈣。?

路線2?

文獻Bull.Chem.Soc.Jpn.,68,2649-2656報道的合成路線中：側鏈合成是從帶有一個手性碳的原料（R）-2-（叔丁基二甲基硅基乙炔）環氧乙烷起步，用氰化鉀開環后得到3（S）-羥基-5-（叔丁基二甲基硅基）-4-丙炔氰，再與溴丁酸叔丁酯縮合。經手性還原的方法得到光學純的側鏈，再與母環連接，反應步驟中需要用到劇毒品氰化鉀。側鏈與母環?的連接反應所用試劑相對復雜。?

路線3?

文獻Tetrahydron?Asymemetry.1993,201-204報道的合成路線中：側鏈的合成是從帶一個手性中心的氯化鉀基環氧丙烷起步，與母環連接后再引入另一手性中心。碳鏈的增長和手性中心的引入都用到貴重金屬試劑，為控制幾何構型還在母環上引入苯硫基團。?

路線4?

文獻Bull.Chem.Soc.Jpn.1995,68(1),350-363報道的合成路線中側鏈的合成是原料4（S），7,7-三甲基-3-外-（1-萘）雙環[2.2.1]庚烷-2外-醇與乙酰乙酸甲酯進行酯交換得到的產物再與母環增長兩個碳的酰基縮合，產物經兩步還原得到兩個手性中心，存在四個手性異構體。拆分難度大，收率較低。?

路線5?

文獻Bio&Med?Chem.2001,9,2727-2743報道的合成路線中原料2-胺基-4’-氟二苯酮與3-環丙基-3-氧丙酸乙酯環合后，經DIBAL還原和PCC氧化得到2-環丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛。側鏈合成是經甲酰基與乙氧乙烯作何，水解得延長碳鏈的醛，與乙酰乙酸乙酯縮合后得到消旋體，經立體選擇性還原得到外消旋的終產物。?

路線6?

申請號200510026641.5公開了一種制備匹伐他汀鈣原料藥的方法，以2-環丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛味原料，和（3R）-3-烷基硅氧基-5-羰基-6-三苯基磷庚烯酸酯在溶劑中反應，后經脫保護，在混合溶劑中用硼氫化鈉或硼氫化鉀進行選擇性還原，最后用堿水解成鈣鹽而成。?

路線7?

申請號200710173427.1一種制備匹伐他汀鈣原料的方法，以(E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-5-羥基-3-羰基-6-庚烯酸酯為起始原料，經還原；再加入堿、酸，經反應生成庚烯酸；加入D-(+)芐基甲胺，生成芐基甲胺鹽混合物，通過混合物在分離劑中溶解度不同，結晶分離出(3R，5S)-二羥基-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-6-庚烯酸D-(+)芐基甲胺。?

上述路線中，反應條件苛刻，后處理及分離困難，導致總收率不高。?

發明內容

本發明的目的是解決現有制備匹伐他汀鈣原料藥分離純化難度大，收率較低的問題，提供一種制備光學純度的匹伐他汀鈣原料藥的方法。?

本發明的目的可以通過以下措施達到：?