[發明專利]一種匹伐他汀鈣原料藥中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201210460656.2
• 申請日: 2012-11-15
• 公開（公告）號: CN102898367A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 石利平;王艷;尹曉龍;吉民;徐春濤;萬新強
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/14
• 分類號: C07D215/14
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

1.一種匹伐他汀鈣原料藥中間體的制備方法，其特征在于將式（1）化合物2-氨基-4′-氟二苯甲酮與式（2）化合物溴甲基環丙基酮進行縮合反應制備式（3）化合物2-環丙基-4-（4′-氟苯基）-3-溴喹啉，再與（3R）-3-對烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔鈉庚酸酯反應得到式（4）化合物7-[2-環丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉]-5-羰基-（3R）-3-對烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯，然后以雙（2-甲氧乙氧基）鋁氫化鈉為還原劑將式（4）化合物中的炔基還原成式（II）化合物的反式烯烴，最后經硼氫化還原和堿水解反應，制得匹伐他汀鈣原料藥中間體，其反應過程如下：

其中R₁為對烷基苯磺酸酯，R₁中的烷基是C1~C12烷基；R₂為C1~C8烷基。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于第一步反應為反應，該反應在濃硫酸和乙酸催化下進行；反應溫度為60-160℃，反應溶劑選自乙腈、二氧六環、丙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、正己烷。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于第一步的反應溫度為80-100℃，反應溶劑選自乙腈、四氫呋喃、正己烷。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于式（2）化合物溴甲基環丙基酮的摩爾用量為式（1）化合物2-氨基-4′-氟二苯甲酮的1.0-4.0倍。

5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于式（1）化合物2-氨基-4′-氟二苯甲酮與濃硫酸和乙酸的用量比為1：2-3：2-3g/mL/mL。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于第二步中式（3）化合物2-環丙基-4-（4′-氟苯基）-3-溴喹啉與（3R）-3-對烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔鈉庚酸酯的反應在液氨中進行，反應溫度為-70~-50℃。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于第三步反應中，反應溶劑選自甲苯或二甲苯，反應溫度為60~110℃。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于第三步反應中，雙（2-甲氧乙氧基）鋁氫化鈉和式（4）化合物7-[2-環丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉]-5-羰基-（3R）-3-對烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯的物質的量比為3.0-4.0：3。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于第四步反應中，選擇性還原使用的溶劑是醇和醚的混合溶劑，混合溶劑中醇的比例為10%~95%，所使用的還原劑為KBH₄或NaBH₄或它們的混合物，反應溫度為-80~-60℃。