[發明專利]一種具有協同抗腫瘤效應的生物兼容納米藥物復合載體、藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210460333.3
• 申請日: 2012-11-15
• 公開（公告）號: CN102921014A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 李峻柏;崔巍
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K38/19;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明涉及一種具有協同抗腫瘤效應的生物兼容納米藥物復合載體、藥物及其制備方法。

背景技術

藥物載體是能夠改變藥物進入人體的方式和在體內的分布、控制藥物釋放速度并將藥物輸送到靶向器官的體系。作為藥物緩釋載體的材料，是藥物緩釋體系的重要組成部分，是調節藥物釋放速度的重要物質，也是影響藥效的主要因素。需要具有生物相容性和生物可降解性，也就是能在體內降解為小分子化合物，從而被機體代謝、吸收或排泄，對人體無毒副作用，并且降解過程發生的時機要合適。藥物經過載體運輸后，要損傷很小，而且還可以有效控制釋放，延長藥物的作用時間。因而對它的研究越來越受到重視。理想的藥物載體應滿足下列要求：(1)可提高難溶性藥物的生物利用率，(2)可緩慢釋放藥物，延長藥物作用時間，(3)可降低藥物與腸胃的接觸，減少副作用，(4)可實現靶向和定位給藥，(5)減少給藥量，提高藥物療效，減少毒副反應，(6)可提高藥物的穩定性，(7)載體及其生物降解物易被消除，(8)能攜帶多種藥物。

納米科技是20世紀80年代末剛剛誕生并崛起的新技術，它的基本含義是在納米尺寸(10^-9-10^-7)范圍內認識和改造自然，通過直接操作和安排原子、分子創造新的物質。納米生物材料是納米生物技術所需的納米材料，其包括納米生物醫用材料、納米藥物及藥物的納米化技術。納米生物材料在生命科學中的應用，包括納米無機生物材料、納米生物高分子材料和納米復合生物材料。納米復合生物材料可以通過不同質的組成、不同相的結構、不同含量及不同方式的復合而制備出來，以滿足各種用途的需要。其綜合性能遠優于各單組元，并且可以具有單組元所不具備的新性質。無機-有機雜化納米材料的顯著特征是在無機的粒子核周圍包裹著有機或生物分子，這是一種核-殼結構。在這種雜化體系中，材料的主要物理化學性質取決與作為核的無機粒子。在核周圍的有機分子可以對無機粒子提供有效的保護環境，并且對整個體系起到穩定的作用。更重要的是，不同有機分子的多樣性質可以直接影響整個材料的反應能力、溶解度以及界面之間的相互作用。

1991年，Decher等人重新提出靜電交替沉積技術，并將其用于聚電解質和有績效分子的超薄膜制備中，這種由帶相反電荷的物質在液固界面通過靜電作用交替沉積形成多層超薄膜的技術就是現在所說的層層組裝技術(Layer-by-Layer，LbL)。通過模板法與LbL技術相結合可以制備出微膠囊、納米管以及無機-有機雜化材料。近年來，隨著研究的不斷深入，科學家們利用不同材質和方法研制出各種各樣的超分子材料。這些不同材質、不同功能的納米材料在能源、信息材料、醫藥與放生以及工業等領域都有廣泛的應用。

癌癥(即惡性腫瘤)是一類嚴重危害人類生命、影響生活質量和健康的常見病。目前，在癌癥的治療方法中，化學治療作為一種全身性治療手段，具有對原發灶、轉移灶和亞臨床轉移灶均有治療作用等很多優點。現有抗癌藥物對癌細胞的殺傷強度高，但是對正常組織同樣具有致死性，并且在腫瘤組織處分布較低。目前為了降低化療藥物的副作用，具有緩釋、控釋和靶向功能的生物兼容的納米球載藥體系得到了廣泛的研究。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種具有協同抗腫瘤效應的納米藥物載體及其制備方法。

本發明所提供的具有協同抗腫瘤效應的納米藥物載體，由核芯、包覆所述核芯的連接層以及包覆所述連接層的殼層組成；所述核芯為可降解多孔無機納米粒子，所述連接層由聚電解質組成，所述殼層由蛋白質和聚電解質層層交替組裝構成，所述蛋白質選白腫瘤壞死因子超家族成員(Tumor?necrosis?factor(TNF)-superfamily)之一。

其中，所述可降解多孔無機納米粒子具體可為納米碳酸鈣、納米二氧化硅或其他生物兼容的多孔納米粒子，如磁性納米粒子、量子點等。所述多孔無機納米粒子的直徑小于1微米。

在眾多無機納米微粒中，納米碳酸鈣因制造工藝簡單、價格相對低廉等而備受青睞。近年來，隨著納米碳酸鈣的開發應用和粒子表面處理技術的進步以及復合材料制備技術的迅速發展。納米碳酸鈣粒子具有高比表面積、多孔疏松的內部結構以及良好的生物兼容性。因此，本發明優選納米碳酸鈣粒子作為構筑核殼結構藥物載體的核材料。

所述聚電解質具體可為帶有負電荷的聚電解質，包括多糖類物質和高分子聚合物。所述多糖類物質包括：海藻酸、海藻酸鈉、肝素或透明質酸等；所述高分子聚合物包括：聚對苯乙烯磺酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚苯乙烯磺酸、聚乙烯磺酸、聚乙烯膦酸等。