[發(fā)明專利]一種具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)的生物兼容納米藥物復(fù)合載體、藥物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210460333.3
• 申請(qǐng)日: 2012-11-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102921014A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李峻柏;崔巍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/36
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/36;A61K38/19;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢

1.一種具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)的納米藥物載體，由核芯、包覆所述核芯的連接層以及包覆所述連接層的殼層組成；所述核芯為可降解多孔無(wú)機(jī)納米粒子，所述連接層由聚電解質(zhì)組成，所述殼層由蛋白質(zhì)和聚電解質(zhì)層層交替組裝構(gòu)成，所述蛋白質(zhì)選自腫瘤壞死因子超家族成員之一。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物載體，其特征在于：所述多孔無(wú)機(jī)納米粒子為納米碳酸鈣、納米二氧化硅或其他生物兼容的多孔納米粒子；所述多孔無(wú)機(jī)納米粒子的直徑小于1微米。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物載體，其特征在于：所述聚電解質(zhì)帶有負(fù)電荷的聚電解質(zhì)，包括多糖類(lèi)物質(zhì)和高分子聚合物；

所述多糖類(lèi)物質(zhì)選自下述至少一種：海藻酸、海藻酸鈉、肝素和透明質(zhì)酸；所述高分子聚合物選自下述至少一種：聚對(duì)苯乙烯磺酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚苯乙烯磺酸、聚乙烯磺酸和聚乙烯膦酸；

所述蛋白質(zhì)為腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體。

4.制備權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)的納米藥物載體的制備方法，包括下述步驟：

1)將所述多孔無(wú)機(jī)納米粒子置于所述聚電解質(zhì)的氯化鈉溶液中進(jìn)行吸附，然后離心分離并清洗，去掉納米粒子上未吸附的聚電解質(zhì)，得到包覆聚電解質(zhì)層的多孔無(wú)機(jī)納米粒子；

2)將所述包覆聚電解質(zhì)層的多孔無(wú)機(jī)納米粒子置于蛋白質(zhì)的磷酸鹽緩沖溶液中進(jìn)行吸附，然后離心分離并清洗，去掉納米粒子未吸附的蛋白質(zhì)；

3)將步驟2)得到的產(chǎn)物繼續(xù)置于聚電解質(zhì)的氯化鈉溶液中進(jìn)行吸附，然后離心分離并清洗，去掉納米粒子上未吸附的聚電解質(zhì)；

4)以所述步驟2)-3)作為一次組裝處理，重復(fù)所述組裝處理直至得到目標(biāo)層數(shù)，即得到所述具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)的納米藥物載體。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于：步驟1)中所述聚電解質(zhì)的氯化鈉溶液中聚電解質(zhì)的濃度為1mg/mL，氯化鈉的濃度為0.1mol/mL；步驟1)中吸附的時(shí)間為15-20min；

步驟2)中所述磷酸鹽緩沖溶液的pH值在蛋白質(zhì)的等電點(diǎn)以下，使蛋白質(zhì)帶正電荷；所述蛋白質(zhì)的磷酸鹽緩沖溶液中蛋白質(zhì)的濃度為0.5mg/mL；步驟2)中吸附的時(shí)間為15-20min；

步驟3)中所述聚電解質(zhì)的氯化鈉溶液中聚電解質(zhì)的濃度為1mg/mL，氯化鈉的濃度為0.1mol/L；步驟3)中吸附的時(shí)間為15-20min。

6.一種具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)的藥物，由核芯、包覆所述核芯的連接層以及包覆所述連接層的殼層組成；所述核芯為吸附了抗癌藥物的可降解多孔無(wú)機(jī)納米粒子，所述連接層由聚電解質(zhì)組成，所述殼層由蛋白質(zhì)和聚電解質(zhì)層層交替組裝構(gòu)成，所述蛋白質(zhì)選自腫瘤壞死因子超家族成員之一。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其特征在于：所述多孔無(wú)機(jī)納米粒子為納米碳酸鈣、納米二氧化硅或其他生物兼容的多孔納米粒子；所述多孔無(wú)機(jī)納米粒子的直徑小于1微米；

所述抗癌藥物為水溶性抗癌藥物，具體為多柔比星。

8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于：所述聚電解質(zhì)帶有負(fù)電荷的聚電解質(zhì)，包括多糖類(lèi)物質(zhì)和高分子聚合物；

所述多糖類(lèi)物質(zhì)選自下述至少一種：海藻酸、海藻酸鈉、肝素和透明質(zhì)酸；所述高分子聚合物選自下述至少一種：聚對(duì)苯乙烯磺酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚苯乙烯磺酸、聚乙烯磺酸和聚乙烯膦酸；

所述蛋白質(zhì)為腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體。

9.制備權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述藥物的方法，包括下述步驟：

a)將多孔無(wú)機(jī)納米粒子置于抗癌藥物的溶液中進(jìn)行吸附，然后離心去掉所述多孔無(wú)機(jī)納米粒子上未吸附的抗癌藥物，然后洗滌至清洗液中無(wú)藥物，得到載抗癌藥物的多孔無(wú)機(jī)納米粒子；

b)將所述載抗癌藥物的多孔無(wú)機(jī)納米粒子置于聚電解質(zhì)的氯化鈉溶液中進(jìn)行吸附，然后離心分離并清洗，去掉納米粒子上未吸附的聚電解質(zhì)，得到包覆聚合物層的多孔無(wú)機(jī)納米粒子；

c)將所述包覆聚合物層的多孔無(wú)機(jī)納米粒子置于蛋白質(zhì)的磷酸鹽緩沖溶液中進(jìn)行吸附，然后離心分離并清洗，去掉納米粒子未吸附的蛋白質(zhì)；

d)將步驟c)得到的產(chǎn)物繼續(xù)置于聚電解質(zhì)的氯化鈉溶液中進(jìn)行吸附，然后離心分離并清洗，去掉納米粒子上未吸附的聚電解質(zhì)；

e)以所述步驟c)-d)作為一次組裝處理，重復(fù)所述組裝處理直至得到目標(biāo)層數(shù)，即得到所述具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)的藥物。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于：步驟a)中所述抗癌藥物的溶液中抗癌藥物的濃度為1mg/mL；步驟a)中吸附的時(shí)間6-8h；

步驟b)中所述聚電解質(zhì)的氯化鈉溶液中聚電解質(zhì)的濃度為1mg/mL，氯化鈉的濃度為0.1mol/L；步驟b)中吸附的時(shí)間為15-20min；

步驟c)中所述磷酸鹽緩沖溶液的pH值在蛋白質(zhì)的等電點(diǎn)以下，使蛋白質(zhì)帶正電荷；所述蛋白質(zhì)的磷酸鹽緩沖溶液中蛋白質(zhì)的濃度為0.5mg/mL；步驟c)中吸附的時(shí)間為15-20min。

步驟d)中所述聚電解質(zhì)的氯化鈉溶液中聚電解質(zhì)的濃度為1mg/mL，氯化鈉的濃度為0.1mol/L；步驟d)中吸附的時(shí)間為15-20min。