[發(fā)明專利]硫酸奈替米星吸入粉霧劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210457832.7
• 申請(qǐng)日: 2012-11-14
• 公開（公告）號(hào): CN102949379A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳傳斌;王雯;潘昕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/72
• 分類號(hào): A61K9/72;A61K9/14;A61K31/7036;A61K47/18;A61K47/22;A61P31/04;A61P11/00
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 鄭彤;萬(wàn)志香

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及一種硫酸奈替米星吸入粉霧劑及其制備方法。

背景技術(shù)

下呼吸道感染是最常見的感染性疾患，治療時(shí)必須明確引起感染的病原體以選擇有效的抗生素。臨床上供選擇的抗生素日益增多，耐藥菌株亦明顯增多，由于大劑量頭孢菌素的應(yīng)用，導(dǎo)致院內(nèi)感染特別是假單孢銅綠桿菌和腸球菌感染日益增多。血清學(xué)和分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，使人們對(duì)支原體、衣原體感染或軍團(tuán)菌感染的認(rèn)識(shí)有很大提高。氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等已引起人們重視。

肺部感染為繼發(fā)感染中最常見的感染之一,其發(fā)生率最高(64.7%),并成為病人死亡的主要原因之一。因此,正確、及時(shí)選用有效抗生素顯得尤為重要。

氨基糖甙類抗生素對(duì)肺炎克雷白桿菌、腸桿菌等革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)鏈球菌活性差，厭氧菌對(duì)之耐藥。與青霉素類或頭孢菌素合用對(duì)部分革蘭陽(yáng)性球菌如葡萄球菌亦有很好的抗菌活性。主要副作用是腎毒性與耳毒性。通過(guò)腎功能檢查、組織學(xué)和電生理研究發(fā)現(xiàn)，其毒性與血藥濃度密切相關(guān)。在大鼠和小鼠中觀察到氨基糖甙類抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)和腎毒性呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性變化，晝夜節(jié)律性波動(dòng)歸因于腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的節(jié)律性變化，人和動(dòng)物靜息期GFR最低，故靜息期給藥腎毒性發(fā)生機(jī)會(huì)將會(huì)明顯增加。氨基糖甙類抗生素的最大峰值濃度與MIC呈正相關(guān)，相關(guān)性越高療效越好，選擇一種能達(dá)到最高峰值濃度的合理劑量，可獲得滿意療效。

氨基糖甙類抗生素對(duì)革蘭陰性桿菌和葡萄球菌有很長(zhǎng)的抗生素后續(xù)效應(yīng)（PAE）。這一現(xiàn)象呈濃度與時(shí)間依賴性，決定了大劑量用藥幾小時(shí)后細(xì)胞不會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，而重復(fù)給藥會(huì)減弱氨基糖甙類抗生素的PAE．通過(guò)離體模擬人類藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，用藥數(shù)小時(shí)后假單孢綠膿桿菌對(duì)慶大霉素即開始耐藥，給藥24h后其殺菌活性仍未恢復(fù)，而每日1次大劑量給藥可消除此現(xiàn)象。

氨基糖甙類抗生素主要通過(guò)細(xì)胞攝取作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，速度非常緩慢，而霧化吸入與環(huán)甲膜穿刺注入慶大霉素及高濃度吸入妥布霉素均能保持良好的痰液與組織濃度，對(duì)革蘭陰性桿菌嚴(yán)重感染的肺部感染病人能產(chǎn)生很好臨床療效。但對(duì)呼吸道局部給藥問題目前仍存在爭(zhēng)論。持異議者認(rèn)為吸入治療器械的污染反而增加感染的機(jī)會(huì)。

硫酸奈替米星(Netilmicin?Sulfate,NTM)是1994年引進(jìn)的新一代半合成氨基糖甙類抗生素，化學(xué)名稱為0-3-去氧-C-甲基-3-甲胺基-β-L-阿拉伯糖吡喃糖基（1→4）-0-[2，6二氨基-2，3，4，6-四去氧-α-D-甘油基-4-烯己吡喃糖基-（1→6）]-2-去氧-N³-乙基-L-鏈霉胺硫酸鹽。分子式為（C₂₁H₄₁N₅O₇）₂·5H₂SO₄，分子量為1441.54。其特點(diǎn)是對(duì)氨基糖甙乙酰轉(zhuǎn)移酶穩(wěn)定，對(duì)產(chǎn)生該酶而使其它氨基糖甙類抗生素耐藥的菌株特別敏感。成為臨床有氨基糖甙類應(yīng)用指征的首選藥物。

本品口服后幾乎不吸收，肌肉注射后吸收迅速而完全，單劑肌注2mg/kg，30-60min后血達(dá)高峰血藥濃度，約為7mg/L，此后緩慢下降，12h時(shí)尚可測(cè)到。單劑2mg/kg靜脈滴注60min后，滴完即刻所達(dá)血藥高峰濃度與肌注同劑量者相仿，靜滴時(shí)間短于60min時(shí)，其血藥峰濃度可為以前者的2-3倍，消除半衰期約為2-2.5h，奈替米星主要自腎小球?yàn)V過(guò)排出，給藥后24h內(nèi)以藥物原形約排出給藥量的80%，尿藥濃度可達(dá)0.1g/L以上，自膽汁中排出少，在體內(nèi)可分布至組織和體液內(nèi)，但在痰液，前列腺中分布少，也難以透過(guò)血腦屏障，在腦膜有炎癥時(shí)，應(yīng)用較大劑量亦僅有微量達(dá)腦脊液中，奈替米星可有一定量透過(guò)血一胎盤屏障進(jìn)胎兒體內(nèi)。血清蛋白結(jié)合率低，僅為0-30%。奈替米星用于腎功能減退時(shí)，其腎排出明顯減少，藥物可在體內(nèi)蓄積，消除半衰期明顯延長(zhǎng)。

目前臨床使用僅硫酸奈替米星注射劑一個(gè)劑型，適用于治療敏感革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染，如大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、流感嗜血桿菌、沙門桿菌、志賀桿菌所致的呼吸道、消化道、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚和軟組織、骨和骨節(jié)及創(chuàng)傷感染。注射劑制備過(guò)程復(fù)雜，患者順應(yīng)性差，且用于局部治療時(shí)不可避免全身發(fā)揮作用的問題，副作用較大。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，本發(fā)明的目的是提供一種硫酸奈替米星吸入粉霧劑。

具體的技術(shù)方案如下：