[發明專利]一種（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）芐基]嗎啉-3-酮（Ⅰ）的制備方法

無效

• 申請號: 201210453420.6
• 申請日: 2012-11-13
• 公開（公告）號: CN103804316A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 趙世明;李玲;羅振福
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體為（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）芐基]嗎啉-3-酮（Ⅰ）的方法

背景技術

甲磺酸瑞波西汀由Pharmacia&Upjohn公司開發，于1997年在英國首次上市，目前已在歐盟、美國等世界40多個國家上市，用于抑郁癥的治療。我國也已有該藥品上市銷售。甲磺酸瑞波西汀是新一代的去甲腎上腺素再攝取抑制劑，在抑郁癥的治療中表現出很好的藥效和高耐受性。（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）芐基]嗎啉-3-酮（Ⅰ）是合成瑞波西汀的重要中間體。

在文獻Tetrahedron?Vol?41，No.7，PP1393～1399（1985）中對瑞波西汀中間體（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）芐基]嗎啉-3-酮（Ⅰ）的制備方法進行了描述，其采用（2RS,3RS）-1-氯乙酰氨基-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羥基-3-苯丙烷（Ⅱ）為原料，叔丁醇為溶劑，催化劑堿是叔丁醇鉀。而叔丁醇鉀價格昂貴，極易潮解，不易于保存。另外由于叔丁醇的熔點較低（26℃），在秋冬季節低溫時為固體，不便于工業化大生產。

發明內容

本發明針對上述合成（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）芐基]嗎啉-3-酮（Ⅰ）的方法中存在的問題，提供了一種原料成本低、操作簡單、所得成品純度好、收率高，更適于工業化生產的制備方法。

本方法是以（Ⅱ）為原料，以脂肪族醇如甲醇、乙醇、異丙醇等為溶劑，以廉價的有機堿甲醇鈉或乙醇鈉為催化劑進行反應，得到目標產物（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）芐基]嗎啉-3-酮（Ⅰ）

催化劑堿與原料（Ⅱ）的摩爾比為1～10∶1，優選2～5∶1。

所使用的溶劑為脂肪族醇如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等。

優選甲醇、乙醇、異丙醇。

反應溫度為0～60℃。優選20～40℃。

反應時間為1～10小時，優選2～5小時。

本發明以式（Ⅱ）為原料，以脂肪族醇為溶劑，在催化劑堿的作用下進行合環反應，得到目標產物（2RS,3RS）-6-[a-（2-乙氧基苯氧基）芐基]嗎啉-3-酮（Ⅰ）的方法，本發明的方法較以往的方法，顯著降低了原料成本，收率高、純度好，操作簡單，無需特殊設備，有利于工業化生產。

下面用實例更加詳細地說明本發明，當然不能認為本發明僅限于此例。

實例1

將甲醇鈉5.5g（0.096mol）加入60ml甲醇中，攪拌至全溶后，緩慢滴加由（Ⅱ）18g（0.048mol）溶于40ml甲醇組成的溶液，控制滴加溫度小于20℃，在1小時內滴完。于20～30℃反應3小時，TLC監測反應完成。將反應液冷卻至10℃以下，用3mol/L鹽酸調PH為4~5，減壓蒸除溶劑，殘留物加30ml水溶解，固體碳酸氫鈉調PH為8~9。用120ml乙酸乙酯萃取二次，合并有機相用水洗滌后，無水硫酸鈉干燥脫水，減壓蒸除溶劑，殘留物溶于異丙醚:乙酸乙酯=10:1的混合液中，產物逐漸固化，得到產物（Ⅰ）14.4g，收率89.6%。m.p.100-102℃，1H-NMR（CDC3）：δ1.38（3H,t,CH3）,3.00（1H，ddd，CHAHB-N），3.29（1H，dd，CHAHB-N），4.02（2H，q，CH2-CH3），4.10（1H，m，O-CH-CH-Ph），4.23（2H，s，CH2CO），5.20（1H，d，Ph-CH），6.80（4H，m，Ar-O），7.32（5H，br，s，Ph-C）。IR(KBr)cm^-13200(NH)，1685(CO)1600，1505(arom.C=C)，1260（Ar-O-Alk），1220（Alk-O-Alk），750（disubst，atom），710（monosubst，arom）。

實例2