[發明專利]恩替卡韋的合成方法

有效

• 申請號: 201210452976.3
• 申請日: 2012-11-13
• 公開（公告）號: CN102924454A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 顧瑜;蔡榮華;孫希棟;朱虹;趙懿
• 申請（專利權）人: 蘇州市瑋琪生物科技有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;C07D319/08
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

1.?一種恩替卡韋的合成方法，其特征在于：以科立內脂二醇為起始原料，經羥基保護，四氫鋁鋰還原，接著用二甲基叔丁基氯硅烷選擇性保護一級羥基，再通過光延反應與6位取代的鳥嘌呤縮合，脫去硅基保護基后，消除成烯，接著臭氧切斷并還原，再經羥基消除成烯，脫去保護后得到恩替卡韋。

2.?根據權利要求1所述的恩替卡韋的合成方法，其特征在于：包括下列步驟：

(1)將化合物???????????????????????????????????????????????在對甲苯磺酸催化下與縮醛反應，合成，其中，R為氫、苯基或對甲氧基苯基，所述縮醛選自與之對應的乙醛縮二甲醇、乙醛縮二乙醇、苯甲醛、苯甲醛二乙縮醛、苯甲醛二甲縮醛、對甲氧基苯甲醛、對甲氧基苯甲醛二乙縮醛或對甲氧基苯甲醛二甲縮醛；

(2)?使步驟(1)獲得的化合物與四氫鋁鋰反應，制備獲得；

(3)?步驟(2)獲得的化合物在堿存在下與叔丁基二甲基氯硅烷反應，制備獲得，式中，TBS是叔丁基二甲基硅基，所述堿選自三乙胺、三丁胺、DBU、吡啶或咪唑；

(4)?步驟(3)獲得的化合物在三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯或偶氮二碳酸二異丙酯存在下與6-取代鳥嘌呤反應，制備獲得，式中，R₁選自鹵素、C1～C6的烷氧基、芐氧基、羥基、巰基、C1～C6的硫代烷基；R₄為H或者氨基保護基，R₅為H或者氨基保護基；

(5)?步驟(4)獲得的化合物與四丁基氟化銨反應，制備獲得；

(6)?由步驟(5)獲得的化合物制備獲得，式中，R₂選自鹵素或磺酸酯；

當R₂為鹵素時，在三苯基膦作用下與鹵素或四鹵化碳反應制得；

當R₂為磺酸酯時，在堿作用下與磺酰氯或磺酸酐反應制得；

(7)?步驟(6)獲得的化合物在堿作用下發生消除反應得到化合物；

(8)?在-78℃～-10℃下，步驟(7)所得化合物與臭氧反應，用硼氫化鈉或硼氫化鋰來淬滅反應，獲得化合物；

(9)?由步驟(8)所得化合物制備獲得，式中，R₃選自鹵素或磺酸酯；

當R₃為鹵素時，在三苯基膦作用下與鹵素或四鹵化碳反應制得；

當R₃為磺酸酯時，在堿作用下與磺酰氯或磺酸酐反應制得；

(10)?由步驟(9)所得化合物在堿作用下制備獲得，再在酸或堿作用下脫除保護基制得恩替卡韋。

3.?根據權利要求2所述的恩替卡韋的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述化合物與縮醛的摩爾比為1∶(1～3)，反應溫度為20℃～120℃，反應時間為1～24小時；步驟(2)中，所述化合物與四氫鋁鋰的摩爾比為1∶(1～3)，反應溫度為0℃～30℃，反應時間為1～10小時；步驟(3)中，所述化合物與堿及叔丁基二甲基氯硅烷的摩爾比為1∶(1～3)∶(1～2)，反應溫度為0℃～25℃；步驟(4)中，所述化合物與三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯或偶氮二碳酸二異丙酯及6-取代鳥嘌呤的摩爾比為1∶(1～2)∶(1～2)∶(1～2)，反應時間為1～24小時，反應溫度為0℃～100℃，反應在有機溶劑存在下進行；步驟(5)中，所述化合物與四丁基氟化銨的摩爾比為1∶(1～3)，反應時間為1～10小時，反應溫度為0℃～100℃，反應在有機溶劑存在下進行；步驟(6)中，反應時間為0.5～3小時，反應溫度為0℃～室溫；步驟(7)中反應時間為2～24小時，反應溫度為-20～120℃；所述堿選自氫化鈉、醇鈉、醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、吡啶、三丁胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），反應在有機溶劑中進行；步驟(8)中，為0.5～10小時，反應溫度為-50℃，硼氫化鈉或硼氫化鋰與步驟(7)獲得的化合物的摩爾比為1～4∶1；步驟(9)中，反應時間為0.5～3小時，反應溫度為0℃～室溫。