[發(fā)明專利]恩替卡韋的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210452976.3
• 申請(qǐng)日: 2012-11-13
• 公開（公告）號(hào): CN102924454A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顧瑜;蔡榮華;孫希棟;朱虹;趙懿
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州市瑋琪生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D473/18
• 分類號(hào): C07D473/18;C07D319/08
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

1.?一種恩替卡韋的合成方法，其特征在于：以科立內(nèi)脂二醇為起始原料，經(jīng)羥基保護(hù)，四氫鋁鋰還原，接著用二甲基叔丁基氯硅烷選擇性保護(hù)一級(jí)羥基，再通過(guò)光延反應(yīng)與6位取代的鳥嘌呤縮合，脫去硅基保護(hù)基后，消除成烯，接著臭氧切斷并還原，再經(jīng)羥基消除成烯，脫去保護(hù)后得到恩替卡韋。

2.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的恩替卡韋的合成方法，其特征在于：包括下列步驟：

(1)將化合物???????????????????????????????????????????????在對(duì)甲苯磺酸催化下與縮醛反應(yīng)，合成，其中，R為氫、苯基或?qū)籽趸交隹s醛選自與之對(duì)應(yīng)的乙醛縮二甲醇、乙醛縮二乙醇、苯甲醛、苯甲醛二乙縮醛、苯甲醛二甲縮醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛二乙縮醛或?qū)籽趸郊兹┒卓s醛；

(2)?使步驟(1)獲得的化合物與四氫鋁鋰反應(yīng)，制備獲得；

(3)?步驟(2)獲得的化合物在堿存在下與叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)，制備獲得，式中，TBS是叔丁基二甲基硅基，所述堿選自三乙胺、三丁胺、DBU、吡啶或咪唑；

(4)?步驟(3)獲得的化合物在三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯或偶氮二碳酸二異丙酯存在下與6-取代鳥嘌呤反應(yīng)，制備獲得，式中，R₁選自鹵素、C1～C6的烷氧基、芐氧基、羥基、巰基、C1～C6的硫代烷基；R₄為H或者氨基保護(hù)基，R₅為H或者氨基保護(hù)基；

(5)?步驟(4)獲得的化合物與四丁基氟化銨反應(yīng)，制備獲得；

(6)?由步驟(5)獲得的化合物制備獲得，式中，R₂選自鹵素或磺酸酯；

當(dāng)R₂為鹵素時(shí)，在三苯基膦作用下與鹵素或四鹵化碳反應(yīng)制得；

當(dāng)R₂為磺酸酯時(shí)，在堿作用下與磺酰氯或磺酸酐反應(yīng)制得；

(7)?步驟(6)獲得的化合物在堿作用下發(fā)生消除反應(yīng)得到化合物；

(8)?在-78℃～-10℃下，步驟(7)所得化合物與臭氧反應(yīng)，用硼氫化鈉或硼氫化鋰來(lái)淬滅反應(yīng)，獲得化合物；

(9)?由步驟(8)所得化合物制備獲得，式中，R₃選自鹵素或磺酸酯；

當(dāng)R₃為鹵素時(shí)，在三苯基膦作用下與鹵素或四鹵化碳反應(yīng)制得；

當(dāng)R₃為磺酸酯時(shí)，在堿作用下與磺酰氯或磺酸酐反應(yīng)制得；

(10)?由步驟(9)所得化合物在堿作用下制備獲得，再在酸或堿作用下脫除保護(hù)基制得恩替卡韋。

3.?根據(jù)權(quán)利要求2所述的恩替卡韋的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述化合物與縮醛的摩爾比為1∶(1～3)，反應(yīng)溫度為20℃～120℃，反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)；步驟(2)中，所述化合物與四氫鋁鋰的摩爾比為1∶(1～3)，反應(yīng)溫度為0℃～30℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)；步驟(3)中，所述化合物與堿及叔丁基二甲基氯硅烷的摩爾比為1∶(1～3)∶(1～2)，反應(yīng)溫度為0℃～25℃；步驟(4)中，所述化合物與三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯或偶氮二碳酸二異丙酯及6-取代鳥嘌呤的摩爾比為1∶(1～2)∶(1～2)∶(1～2)，反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)，反應(yīng)溫度為0℃～100℃，反應(yīng)在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行；步驟(5)中，所述化合物與四丁基氟化銨的摩爾比為1∶(1～3)，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)，反應(yīng)溫度為0℃～100℃，反應(yīng)在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行；步驟(6)中，反應(yīng)時(shí)間為0.5～3小時(shí)，反應(yīng)溫度為0℃～室溫；步驟(7)中反應(yīng)時(shí)間為2～24小時(shí)，反應(yīng)溫度為-20～120℃；所述堿選自氫化鈉、醇鈉、醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、三乙胺、吡啶、三丁胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行；步驟(8)中，為0.5～10小時(shí)，反應(yīng)溫度為-50℃，硼氫化鈉或硼氫化鋰與步驟(7)獲得的化合物的摩爾比為1～4∶1；步驟(9)中，反應(yīng)時(shí)間為0.5～3小時(shí)，反應(yīng)溫度為0℃～室溫。