[發明專利]恩替卡韋的合成方法

有效

• 申請號: 201210452976.3
• 申請日: 2012-11-13
• 公開（公告）號: CN102924454A
• 公開（公告）日: 2013-02-13
• 發明（設計）人: 顧瑜;蔡榮華;孫希棟;朱虹;趙懿
• 申請（專利權）人: 蘇州市瑋琪生物科技有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;C07D319/08
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明涉及一種藥物的合成方法，具體涉及恩替卡韋的合成方法，以及合成中使用的藥物中間體。

背景技術

恩替卡韋，其化學名為（2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環戊基]-1H-嘌呤-6(9H)-酮，其結構如下式所示：

恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，能有效抑制乙型肝炎病毒復制，用于治療乙型肝炎。它是由美國百時美施貴寶公司研制開發，2005年3月30日由FDA正式宣布上市，成為第三個用于治療乙型肝炎（HBV）的核苷類藥物。它的抗病毒能力較強，選擇性高，它的細胞毒性是抗乙肝病毒活性的八千分之一，而且長期使用產生的耐藥性較低。

迄今，關于恩替卡韋的合成路線有很多。美國專利US5206244最早公開了恩替卡韋的制備及其在治療乙型肝炎方面的用途。之后，WO98/09964和WO2004/052310分別公開了兩種改進的合成方法。其他還有US20110201809，CN?1861602A，CN?101182322A等等。盡管如此，先前公布的專利及文獻總會遇到這樣或者那樣的問題，如原料不易得到、收率低、成本高、反應復雜、純度差等缺陷。因此，對工藝的改進需要有新的突破。

發明內容

本發明的發明目的是提供一種新的恩替卡韋的合成方法，通過對合成路徑的選擇，提供一種更為方便、高效、經濟的合成方法，以適于工業化生產。本發明的另一個發明目的是提供合成過程中使用的中間體。

為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：一種恩替卡韋的合成方法，以科立內脂二醇為起始原料，經羥基保護，四氫鋁鋰還原，接著用二甲基叔丁基氯硅烷選擇性保護一級羥基，再通過光延反應（Mitsunobu反應）與6位取代的鳥嘌呤縮合，脫去硅基保護基后，消除成烯，接著臭氧切斷并還原，再經羥基消除成烯，脫去保護后得到恩替卡韋。

具體地，上述技術方案包括下列步驟：

(1)將化合物在對甲苯磺酸催化下與縮醛反應，合成，其中，R為氫、苯基或對甲氧基苯基，所述縮醛選自與之對應的乙醛縮二甲醇、乙醛縮二乙醇、苯甲醛、苯甲醛二乙縮醛、苯甲醛二甲縮醛、對甲氧基苯甲醛、對甲氧基苯甲醛二乙縮醛或對甲氧基苯甲醛二甲縮醛；

(2)?使步驟(1)獲得的化合物與四氫鋁鋰反應，制備獲得；

(3)?步驟(2)獲得的化合物在堿存在下與叔丁基二甲基氯硅烷反應，制備獲得，式中，TBS是叔丁基二甲基硅基，所述堿選自三乙胺、三丁胺、DBU、吡啶或咪唑；

(4)?步驟(3)獲得的化合物在三苯基膦、偶氮二碳酸二乙酯（DEAD）或偶氮二碳酸二異丙酯（DIAD）存在下與6-取代鳥嘌呤反應，制備獲得，式中，R₁選自鹵素、C1～C6的烷氧基、芐氧基、羥基、巰基、C1～C6的硫代烷基；R₄為H或者氨基保護基，R₅為H或者氨基保護基；

(5)?步驟(4)獲得的化合物與四丁基氟化銨反應，制備獲得；

(6)?由步驟(5)獲得的化合物制備獲得，式中，R₂選自鹵素或磺酸酯；

當R₂為鹵素時，在三苯基膦作用下與鹵素或四鹵化碳反應制得；

當R₂為磺酸酯時，在堿作用下與磺酰氯或磺酸酐反應制得；

(7)?步驟(6)獲得的化合物在堿作用下發生消除反應得到化合物；

(8)?在-78℃～-10℃下，步驟(7)所得化合物與臭氧反應，用硼氫化鈉或硼氫化鋰來淬滅反應，獲得化合物；

(9)?由步驟(8)所得化合物制備獲得，式中，R₃選自鹵素或磺酸酯；

當R₃為鹵素時，在三苯基膦作用下與鹵素或四鹵化碳反應制得；

當R₃為磺酸酯時，在堿作用下與磺酰氯或磺酸酐反應制得；

(10)?由步驟(9)所得化合物在堿作用下制備獲得，再在酸或堿作用下脫除保護基制得恩替卡韋。