[發明專利]一種高純度、高穩定性天麻素的半合成方法

有效

• 申請號: 201210450047.9
• 申請日: 2012-11-12
• 公開（公告）號: CN103804438A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 謝波;孫剛;張紅峰;海龍宇;謝科;顧靜波
• 申請（專利權）人: 昆明制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;C07H1/00
• 代理公司: 昆明知道專利事務所(特殊普通合伙企業) 53116
• 代理人: 姜開俠;姬介南

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種高純度、高穩定性天麻素的半合成方法。

背景技術

天麻素是一種天然化合物，是天麻的核心有效成分。天麻素具有鎮靜、催眠、抗驚厥等多種生理活性，臨床上主要用于治療眩暈、頭痛、耳聾、耳鳴和神經衰弱等。20世紀七十年代末，周俊等人從中藥天麻中分離得到一個新化合物，經結構鑒定為4-羥甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙，藥理學研究表明此化合物具有鎮靜、安眠作用，認為是中藥天麻的有效成分，命名為天麻素。1980年周俊等人完成了天麻素的化學合成，而后天麻素合成方法在經過不斷的研究和改進后，合成法得到天麻素比提取法更具優勢。

現有技術中關于天麻素的合成方法已經有許多文獻資料記載和一些專利技術。但是，幾乎所有的天麻素合成方法的研究都放在了溴代四乙酰葡萄糖和四乙酰（見圖1）之上，鮮見后續合成工藝的研究報道。對于乙酰天麻素和天麻素，早在1980年《天麻的化學研究Ⅱ.天麻苷及其類似物的合成》（周俊等：化學學報?38（2）：162～165，1980）中就提出了改進方法，而后在1984年，《天麻素合成方法的改進》（龐其捷等：醫藥工業?3:3~4,1984）又提出了改進方法，將乙酰天麻素的合成方法由硼氫化鉀還原改為Raney鎳催化加氫。中國專利《天麻素合成方法》（CN102516329A）公布的是天麻素的全合成方法，采用的是一鍋法，具體為：使用Raney鎳或鈀炭為催化劑，在四乙酰中通氫氣加壓氫化得到乙酰天麻素，在乙酰天麻素的乙醇溶液中加入醇鈉或氨，進行脫保護基得到天麻素。該專利中的技術方案是對Raney鎳催化加氫方案的優化。但是Raney鎳或鈀炭為催化劑催化加氫存在很多缺點：1、催化劑價格昂貴且購買儲存等操作麻煩，催化劑的回收和重復利用也是一件極為復雜的事情，為工業化連續生產帶來困難，對周圍環境造成污染隱患；2、催化加氫對反應罐以及生產現場均有特殊要求，對于安全生產提出更高要求，無形中提高生產管理成本。乙酰天麻素是合成天麻素的過程產物，同時該化合物也是臨床上經常使用的藥物。實際生產過程中通常會考慮乙酰天麻素的生產問題。現有技術的一鍋法無法把過程中的乙酰天麻素直接分開，還原法制備的乙酰天麻素穩定性不好，無論是直接應用，還是后續合成天麻素都是非常不利的。因此，開發一種合成效率高、中間產物純化程度好的高純度、高穩定性天麻素的半合成方法是非常必要的。

發明內容

本發明的目的在于提供一種合成效率高、中間產物純化程度好的高純度、高穩定性天麻素的半合成方法。

本發明的目的是這樣實現的，包括乙酰天麻素制備、天麻素粗制、天麻素精制、天麻素粗品回收工序，具體包括：

A、乙酰天麻素制備：以四乙酰為原料，加入體積重量比2~50倍量的醇溶劑或醇酯混合溶劑，控制體系溫度≤10℃，加入還原劑進行還原反應，攪拌，至反應液滴加顯色劑不顯紅色，即停止反應；加酸調節pH至2~8，濃縮反應液至四乙酰體積重量比的1.5~6倍，然后向濃縮液中加入體積比為0~12倍的水，過濾后干燥得乙酰天麻素，回收濾液作為母液a，以備循環使用；

B、天麻素粗制：在制備的乙酰天麻素中加入體積重量比2~10倍量的醇溶劑，加入堿調節并維持體系pH≥6，回流反應0.5~3h后停止反應，濃縮至乙酰天麻素體積重量比的1.5~2.5倍量；重復上述回流濃縮操作1~3次，得濃縮液，用TLC檢測反應終點；按與濃縮液體積比1:1~10的比例緩慢加入非極性溶劑，過濾，所得固體干燥后得天麻素粗品，回收濾液作為母液b備用；

C、精制天麻素：在天麻素粗品中加入體積重量比2~10倍量的醇和/或酯溶劑中，加熱使完全溶解，過濾，濾液降溫析晶或在濾液中加入酯溶劑析晶，得到天麻素精品，回收濾液作為母液c；

D、天麻素粗品回收：合并濃縮母液b和母液c，過濾、干燥得到天麻素粗品，并入C工序精制得精品天麻素。

所述顯色劑為稀鹽酸和2,4-二硝基苯肼試劑，其配制方法是依照《中國藥典》（2010版），顯色方法為：取10-20ml反應液，用滴管加入5滴2,4-二硝基苯肼試劑和2滴稀鹽酸，振搖后顯色。

本發明制備的天麻素和乙酰天麻素可通過TLC-UV法（使用紫外檢測儀）進行測定，具體可參看國家藥品標準，乙酰天麻素：WS1-XG-018-2001，天麻素：WS1-XG-020-2001。