[發(fā)明專利]一種適合工業(yè)放大生產普拉曲沙的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210449676.X
• 申請日: 2012-11-12
• 公開（公告）號: CN103739604A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權）人: 國藥一心制藥有限公司
• 主分類號: C07D475/08
• 分類號: C07D475/08
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 王學強

1.一種適合工業(yè)放大生產普拉曲沙的制備方法：其特征是包括下列步驟：

（1）將對羧基苯乙酸溶解于甲醇中，對甲苯磺酸催化酯化，生成白色固體中間體B（4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯）；

（2）4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯與NaH作用脫去一個氫，再與溴丙炔發(fā)生親電取代反應生成白色固體中間體C（?ɑ-炔丙基-（4-甲酸甲酯）-苯乙酸甲酯）；

（3）ɑ-炔丙基-（4-甲酸甲酯）-苯乙酸甲酯與NaH作用于脫去一個氫，與6-（溴甲基）-2,4-蝶啶二胺氫溴酸鹽發(fā)生親電取代反應生成咖啡色固體中間體E?（10-炔丙基-10-甲酯基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸甲酯）；

（4）10-炔丙基-10-甲酯基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸甲酯經水解生成乳黃色固體中間體F?（10-炔丙基-10-羧基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸）；

（5）10-炔丙基-10-羧基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸脫羧生成中間體G（10-炔丙基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸），中間體G與L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽發(fā)生酰化反應生成黃色固體中間體H（10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤二乙酯）；?

（6）10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤二乙酯經水解生成乳黃色固體終產品10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤。

2.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1）中所用的溶劑是甲醇，乙醇，優(yōu)選甲醇，再用對甲苯磺酸催化。

3.按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2）中中間體B與NaH的摩爾比是1:1.0～1:1.2，優(yōu)選1:1.1；中間體B與溴丙炔的摩爾比是1:1.0～1:1.1，優(yōu)選1:1.05。

4.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（2）中用NaH拔掉一個氫，然后再與溴丙炔作用，得到上一個炔丙基的中間體C，其后處理中用溶劑為乙酸乙酯﹑甲基叔丁基醚和石油醚；優(yōu)選甲基叔丁基醚。

5.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（2）中滴加中間體B的溫度是0～15℃，優(yōu)選10～15℃；滴加溴丙炔的溫度是-20℃～-10℃，優(yōu)選-20℃～-15℃。

6.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（3）中所用溶劑為DMF﹑DMSO﹑THF，優(yōu)選DMF。

7.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（3）中中間體E與6-（溴甲基）-2,4-蝶啶二胺氫溴酸鹽的摩爾比為1:0.6～1:0.4，優(yōu)選1:0.6；中間體E與NaH的摩爾比為1:2.0～1:3.0，優(yōu)選1:2.0。

8.按照權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（4）中所用堿為NaOH溶液，KOH溶液，碳酸鈉溶液，優(yōu)選NaOH溶液，所用NaOH溶液的濃度為6mol/L～4?mol/L，優(yōu)選5?mol/L；反應完畢后體系用鹽酸或醋酸，優(yōu)選鹽酸調pH值4～7，優(yōu)選pH5.5～6.0。

9.按照權利要求1所述的合成方法,?其特征在于步驟（5）中中間體F與三乙胺的摩爾比為1:2～1:5，優(yōu)選1:3；中間體F與L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽1:?1.0～1:?1.5，優(yōu)選1:1.1；中間體F與BOP的摩爾比為1:1.0～1:?1.5，優(yōu)選1:1.3。

10.按照權利要求1所述的合成方法,?其特征在于步驟（6）中所用溶劑為甲醇﹑乙醇﹑乙二醇單甲醚，優(yōu)選甲醇。

11.按照權利要求1所述的合成方法,?其特征在于步驟（6）所用堿為氫氧化鈉﹑氫氧化鉀﹑碳酸鉀和碳酸鈉，優(yōu)選氫氧化鈉溶液；所用氫氧化鈉溶液的濃度為1mol/L～4mol/L，優(yōu)選2.5?mol/L。