[發(fā)明專利]一種適合工業(yè)放大生產(chǎn)普拉曲沙的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210449676.X
• 申請日: 2012-11-12
• 公開（公告）號: CN103739604A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 國藥一心制藥有限公司
• 主分類號: C07D475/08
• 分類號: C07D475/08
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 王學(xué)強

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及抗腫瘤藥物普拉曲沙原料藥及其重要中間體的制備工藝和純化方法。?

背景技術(shù)?

普拉曲沙（Pralatrexate），商品名Folotyn，為首個獲FDA批準(zhǔn)上市的治療外周T細(xì)胞淋巴瘤新型靶向葉酸制劑。普拉曲沙化學(xué)名稱為10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤。由Joseph?I.?DeGraw;?J?William?T.?Colwell等人在《Synthesis?and?Antitumor?Activity?of?10-Propargyl-10-deazaaminopterin》J.?Medical?Chem.36:2228-2231(1993)?中首先公開。接著Sirotanak?et?al.?和O’Connor?et?al.對它也進行了研究.其分子結(jié)構(gòu)如下所示：

普拉曲沙的合成是以對羧基苯乙酸為起始原料，經(jīng)過一系列的化學(xué)轉(zhuǎn)換得到的。首先要合成中間體4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯（B），中間體ɑ-炔丙基-（4-甲酸甲酯）-苯乙酸甲酯(C)，中間體10-炔丙基-10-甲酯基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸甲酯(E)，中間體10-炔丙基-10-羧基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸(F)，中間體10-炔丙基-4-脫氧-4-氨基-10-去氮雜蝶酸(G)，中間體10-炔丙基-10-去氮雜氨基蝶呤二乙酯(H)，最后得到終產(chǎn)品普拉曲沙.

在現(xiàn)有合成技術(shù)中存在很多問題：如合成中間體C時產(chǎn)生單炔丙基和雙炔丙基（雜質(zhì)）的混合物，即含有三分之一到二分之一雜質(zhì)的中間體C(“J.?Med.?Chem.?1993,36,?2228-2231”?Joseph?I.?De?Graw;?J?William?T.?Colwell)?，C的收率和純度均較低，雜質(zhì)的產(chǎn)生情況如下反應(yīng)方程式所示：

這給下一步的反應(yīng)和后處理帶來困難.

本發(fā)明對中間體C的合成工藝進行優(yōu)化，得到純度高達95.3%的單取代炔丙基的中間體C，顯著提高了中間體C的收率。由于中間體E的溶解性特別差，原工藝中是用氯仿甲醇柱層析純化（US2011/0111436A1??O′Connor?et?al），不適合工業(yè)化放大，得到中間體E的收率低，只有40%（CN1960734A??O·A·?奧康諾爾?F·西羅特納克），且純度很差；本發(fā)明合成的中間體E后處理簡單，直接將反應(yīng)液傾入冰水中即得高純度（97.9%）的中間體E，收率達85%。在原工藝中合成中間體H一步同樣也是采用柱層析的方法提純（US006028071，US6323205B1，US005354751A，US20050267117A）；本發(fā)明對合成工藝進行改進，采用重結(jié)晶的方法得到純度較高的中間體H（97.2%）。本發(fā)明還省去了中間體G的后處理，把反應(yīng)液直接投入下一步反應(yīng)中，使合成步驟減為6步，降低了合成成本.

[0003]發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種操作更簡便、產(chǎn)品有關(guān)雜質(zhì)含量更低、中間體純化更容易，收率更高的可以應(yīng)用于大規(guī)模生產(chǎn)普拉曲沙原料藥及其重要中間體的制備與純化方法.

本發(fā)明普拉曲沙原料藥制備及純化方法包含如下步驟：

（1）將對羧基苯乙酸溶于甲醇中，加入對甲苯磺酸催化酯化，得到中間體B，移除溶劑甲醇，加入乙酸乙酯（或甲基叔丁基醚），用水洗去對甲苯磺酸，濃縮冷凍得中間體B.

（2）將NaH放入無水四氫呋喃中形成懸濁液，0~15℃，加入中間體B的無水四氫呋喃溶液，加畢繼續(xù)攪拌0.5h~1h，再降溫加入溴丙炔的四氫呋喃溶液，6h內(nèi)緩慢升溫至10℃，用水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯提取中間體C，濃縮，用正己烷攪拌打漿得白色固體中間體C.

（3）將NaH放入DMF中形成懸濁液，降溫至0℃左右，滴加上步所得中間體C的DMF溶液，攪拌0.5h-1h，降溫至-30℃~-20℃，緩慢滴加6-（溴甲基）-2,4-蝶啶二胺氫溴酸鹽的DMF溶液，5h內(nèi)緩慢升至室溫，反應(yīng)完畢低溫減壓蒸去大部分DMF，將殘余物直接傾入冰水中，析出咖啡色中間體E.

（4）將上述中間體E溶于乙二醇單甲醚與氫氧化鈉溶液的混合物中，室溫攪拌2~5h，反應(yīng)完畢加酸調(diào)pH=8-9，減壓蒸去乙二醇單甲醚，加水，加入DCM，分出有機相。水相用酸調(diào)pH=5~6析出乳黃色中間體F，重復(fù)操作1~2次，得濾餅，少量水洗得中間體F.