[發明專利]一種2-巰基-N-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺的合成方法

無效

• 申請號: 201210447999.5
• 申請日: 2012-11-09
• 公開（公告）號: CN102936215A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發明（設計）人: 李元祥;邱卓;林紅衛
• 申請（專利權）人: 懷化學院
• 主分類號: C07C323/60
• 分類號: C07C323/60;C07C319/02
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 吳貴明

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，特別涉及一種2-巰基-N-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺的合成方法。

背景技術

組蛋白去乙酰化酶（histone?deacetylase,HDAC）是一類蛋白酶，對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用。一般情況下，組蛋白的乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結構松弛，從而使各種轉錄因子和協同轉錄因子能與DNA結合位點特異性結合，激活基因的轉錄。在細胞核內，組蛋白乙酰化與組蛋白去乙酰化過程處于動態平衡，并由組蛋白乙酰化轉移酶（histone?acetyltransferase,HAT）和組蛋白去乙酰化酶共同調控。組蛋白乙酰化轉移酶將乙酰輔酶A的乙酰基轉移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，組蛋白去乙酰化酶使組蛋白去乙酰化，與帶負電荷的DNA緊密結合，染色質致密卷曲，基因的轉錄受到抑制。在癌細胞中，組蛋白去乙酰化酶的過度表達導致乙酰化作用的增強，通過恢復組蛋白正電荷，從而增加DNA與組蛋白之間的引力，使松弛的核小體變得十分緊密，不利于特定基因的表達，包括一些腫瘤抑制基因。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone?deacetylase?inhibitors,HDACi）則可通過提高染色質特定區域組蛋白乙酰化，從而調控細胞凋亡及分化相關蛋白的表達和穩定性，誘導細胞凋亡及分化，成為一類新的抗腫瘤藥物。在該類藥物分子的設計、合成及生物活性的研究中，關于2-巰基酰胺及N-羥基酰胺類化合物的合成及生物活性研究已有相關報道。其中，2-巰基酰胺類化合物又以2-巰基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺為代表被廣泛研究。

2-巰基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺，英文名為2-mercapto-N-(6-(3-phenylureido)hexyl)acetamide，其結構式如下：

關于2-巰基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺的生物活性已有相關報道，2005年Kozikowski等經研究證實2-巰基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺對喉癌癌細胞（SQ-20B）有良好的抑制作用，其IC₅₀值為50uM（WO?2005/007091）。同年，Chen?B等用該化合物進行了氟賴氨酸作基質的體外試驗，其50%HDAC抑制濃度為0.63uM（Chen?B.,Petukhov?P.A.,Jung?M.et?al.Bioorganic&?Medicinal?Chemistry?Letters.2005,15,1389-1392）。2007年Kozikowski等運用該化合物進行了外皮神經細胞的保護試驗研究，結果表明該化合物的油水分配系數為2.04，抑制HDAC1、HDAC2、HDAC6、HDAC8及HDAC10的IC₅₀值分別為10800±1800nM、＞30000nM、2010±60nM、13900±600nM、＞30000nM（Kozikowski?A.P.,Chen?Y.F.,Gaysin?A.et?al.J.Med.Chem.2007,50,3054-3061），說明2-巰基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺對外皮神經細胞具有良好的保護作用。