[發(fā)明專利]含有抗真菌藥物和乳酸鹽緩沖液的組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210447576.3
• 申請日: 2012-11-09
• 公開（公告）號: CN103212059A
• 公開（公告）日: 2013-07-24
• 發(fā)明（設計）人: 張輝;孫飄揚;吳玉霞
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61K47/12;A61K9/19;A61P31/10
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發(fā)明涉及治療和/或預防真菌感染的藥物組合物，其包括卡泊芬凈或其可藥用鹽和乳酸鹽緩沖液。

背景技術

卡泊芬凈具有如下的結構式，

它屬于棘白菌素類的氮雜環(huán)六肽的抗真菌藥，其的制備方法在US5378804(ZL94191487.9)，US5552521，US595230，US6136783，CN101305018A,CN101792486A已經(jīng)被描述和公開。卡泊芬凈能夠抑制β-(1，3)-D-葡聚糖的合成，這是許多絲狀真菌和酵母菌細胞壁的一種基本成份而哺乳類動物的細胞中則不存在β-(1，3)-D-葡聚糖。卡泊芬凈對許多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌具有抗菌活性，并且對耐兩性霉素B和氟康唑的真菌有效。

卡泊芬凈化合物本身高度不穩(wěn)定，可以以各種方式降解，所述方式包括（但不限于）水解、二聚作用和氧化。由于卡泊芬凈的不穩(wěn)定性，為了保證卡泊芬凈的長期穩(wěn)定性和用藥穩(wěn)定性，需要開發(fā)一種能夠保證卡泊芬凈穩(wěn)定的技術方案及其制劑，以盡量的減少不需要的降解物的產生。

專利ZL97195514.X或US6136783中披露了卡泊芬凈的含乙酸鹽緩沖液的藥用組合物，認為因使用了乙酸鹽緩沖劑而使延長了組合物的儲存期，并且凍干產物比使用其他鹽的緩沖液更穩(wěn)定、含有更少的不需要的降解物，但其只披露若干的實施例方案而沒有給出明確的降解產物的數(shù)據(jù)，經(jīng)發(fā)明人試驗，該含有乙酸鹽緩沖液的藥用組合物并不夠穩(wěn)定。

WO2009002481A1中披露了使用非還原性糖，如海藻糖，制備得到凍干組合物，認為使用非還原性糖可以提高凍干粉的玻璃化轉變溫度（Tg）而提高凍干組合物對熱的穩(wěn)定性，其依然使用的是乙酸鹽緩沖液，起到穩(wěn)定作用的還是乙酸鹽緩沖液，整個發(fā)明并沒有脫離專利ZL97195514.X或US6136783的發(fā)明范圍，該藥物組合物也不夠穩(wěn)定。

專利申請CN101516397A或WO2008012310A1中披露了使用極少量的乙酸作為pH調節(jié)劑可以制備得到穩(wěn)定性良好的卡泊芬凈藥物組合物，依然是采用了乙酸鹽緩沖體系，發(fā)明仍然在專利ZL97195514.X或US6136783的發(fā)明范圍，且該藥物組合物比專利ZL97195514.X或US6136783中公開的藥物組合物更為不穩(wěn)定，實踐中無法采用。

CN102166186A聲稱制成了一種含有硫酸鹽、枸櫞酸鹽、磷酸鹽、或乳酸鹽的卡泊芬凈組合物，且認為加入山梨醇或山梨醇與其它賦形劑的組合對于能夠大大提高制劑的穩(wěn)定性，但經(jīng)考察，該文獻中實驗數(shù)據(jù)與實際情況相差甚遠，卡泊芬凈極不穩(wěn)定，凍干粉需在2-8℃下保存，而復溶接觸水后會迅速產生大量雜質，而根據(jù)該申請來看，40℃下放置，市售卡泊芬凈在復溶后還具有不錯的穩(wěn)定性，與實際情況矛盾，發(fā)明人試驗后發(fā)現(xiàn)，山梨醇不但不能提高制劑的穩(wěn)定性，反而使得制劑的穩(wěn)定性下降。

可見，極需開發(fā)一種穩(wěn)定的卡泊芬凈的藥物組合物，使得其能夠容易地保存，方便臨床使用，提高其安全性。

發(fā)明內容

本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)了一種具有比含乙酸鹽緩沖液的卡泊芬凈藥物組合物更好的穩(wěn)定性的藥物組合物，這完全出于對現(xiàn)有公開文獻和公知技術的預料之外。

本發(fā)明的組合物可以提高卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽的化學穩(wěn)定性，而穩(wěn)定性的提高可以保證其作為藥用產品商業(yè)化的可能性和延長其作為藥用產品的儲存期。

本發(fā)明的藥物組合物，其含有卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽，還含有藥學上可接受量的乳酸鹽緩沖液。發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)，添加乳酸鹽緩沖液后，能極大的減小卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽的降解。

所述的藥物組合物可以是可注射的胃腸外用藥物制劑，優(yōu)選所述組合物是凍干粉形式。

為使得所述藥物組合物適宜注射，優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物中乳酸鹽緩沖液的用量使所述藥物組合物有效的得到4-8之間的pH值，優(yōu)選5-7，更優(yōu)選5.5-6.5的pH值。

在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物還含有藥學上可接受量的賦形劑，所述的賦形劑不含山梨醇。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述賦形劑選自氯化鈉、甘露醇、蔗糖、果糖、木糖醇、右旋糖、海藻糖、白蛋白、氨基酸、羥乙基淀粉中的一種或幾種，優(yōu)選甘露醇、蔗糖或者它們的混合物。