[發(fā)明專利]一種[17α，16α-d]甲基噁唑啉制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210446928.3
• 申請日: 2012-11-12
• 公開（公告）號: CN102936274A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張崢斌;王錦凱;尹金玉;朱敦明;趙曉寶;葉海燕
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江仙居君業(yè)藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種甾體化合物的制備方法，具體涉及一種地夫可特關(guān)鍵中間體[17α，16α-d]甲基噁唑啉甾體化合物的制備方法。

背景技術(shù)

在此處鍵入背地夫可特（Deflazacort）化學(xué)名為[1，4-孕甾二烯-21-乙酰氧基-11β-羥基-[17，16-D]甲噁唑-3，20二酮]，是第三代糖皮質(zhì)激素甾體抗炎藥，具有抗炎、抗過敏、增加糖原異生等作用，主要用于治療腎上腺皮質(zhì)機能減退、自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病等。由于其具有副作用小，藥效強和適應(yīng)癥廣的優(yōu)點，該藥物自1985年于意大利上市以來，取得了巨大的成功，銷售量逐年遞增。其結(jié)構(gòu)式如（A）所示。

目前，國內(nèi)外文獻報道主要以霉菌脫氫物?[16,17α-環(huán)氧-11α-羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮]（B）為起始原料，通過氧化、上保護、開環(huán)、閉環(huán)、還原、脫保護、碘代置換制備地夫可特。其中，?[16,17α-環(huán)氧-孕甾-20-甲酸甲酯肼代乙酰基-1,4-二烯-3,11-二酮]（a）16,17位的開閉環(huán)（引入噁唑環(huán)）反應(yīng)為關(guān)鍵步驟。

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目前文獻報道主要采用疊氮化鈉開環(huán)，產(chǎn)生疊氮化合物中間體，后者在Raney-Ni或PtO₂催化下氫化還原閉環(huán)，制得[17α，16α-d]甲基噁唑啉甾體化合物。該方法用到疊氮化鈉，為劇毒化學(xué)品，且與反應(yīng)生成的疊氮化物中間體均為易燃易爆物質(zhì)，工業(yè)生產(chǎn)過程存在較大安全隱患；同時，昂貴金屬催化劑Raney-Ni、PtO₂也限制了該方法在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種地夫可特關(guān)鍵中間體[17α，16α-d]甲基噁唑啉甾體化合物的制備方法，以克服該化合物現(xiàn)有技術(shù)中存在的生產(chǎn)工藝復(fù)雜，安全性差，成本高，污染大等缺陷。

本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明的方法包括如下步驟：

（1）將化合物a用一定體積的三氯甲烷溶解，與一定質(zhì)量的添加劑一并加入壓力反應(yīng)釜，攪拌下往反應(yīng)釜通入氨氣至一定壓力。一定溫度下，保溫反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進度。反應(yīng)畢，將料液轉(zhuǎn)移至玻璃反應(yīng)瓶，待物料溫度降至10?℃以下，加醋酸調(diào)節(jié)pH至5～6，減壓脫除溶劑，得化合物b，不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

所述添加劑為選自N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、吡啶或三乙胺，優(yōu)選DMF和吡啶。

所述的通氨氣壓力為0.1～1?MPa，優(yōu)選0.15～0.2?MPa。

式a所示的化合物與添加劑的質(zhì)量比為1：0.1～3，優(yōu)選1：0.5～1。

所述反應(yīng)溫度為15～60?℃，優(yōu)選30～40?℃。

（2）將上步反應(yīng)制得的化合物粗品b溶解于冰醋酸中攪拌下加入一定量的酸酐，控制反應(yīng)溫度，TLC跟蹤反應(yīng)進度。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入冷的500?mL10%?氫氧化鈉溶液中，攪拌1小時，抽濾得到產(chǎn)品c。

所述酸酐選自醋酸酐、丙酸酐、順丁烯二酸酐、苯甲酸酐或其中兩者的混合物，優(yōu)選醋酸酐和順丁烯二酸酐。

式b所示的化合物與所述醋酸摩爾比為1：0.2～5，優(yōu)選為1：0.5～1。

式b所示的化合物與所述酸酐的摩爾比為1：0.5～2，優(yōu)選為1：1.0～1.5。

所述反應(yīng)溫度可以根據(jù)其他反應(yīng)參數(shù)在所述反應(yīng)溫度為10～50?℃，優(yōu)選為25～30?℃。

本發(fā)明以霉菌脫氫物保護產(chǎn)物（a）為起始原料生產(chǎn)地夫可特關(guān)鍵中間體[17α，16α-d]甲基噁唑啉甾體化合物的步驟，與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果體現(xiàn)在：

（1）采用氨氣替代疊氮化鈉開環(huán)，減少有毒有害輔料的使用，避免易燃易爆中間體——疊氮化物的產(chǎn)生，增加生產(chǎn)安全性；

（2）采用廉價易得的酸酐和酸實現(xiàn)閉環(huán)反應(yīng)，避免了昂貴重金屬PtO₂或Raney-Ni的使用，大大降低了生產(chǎn)成本，有利于減少由重金屬引起的環(huán)境污染；

（3）在開閉環(huán)反應(yīng)中，采用“一鍋煮”法，即開環(huán)物（b）不需純化可直接進行下步反應(yīng)，簡化操作步驟，縮短生產(chǎn)周期。

綜上所述，本發(fā)明方法實現(xiàn)了地夫可特的安全清潔生產(chǎn)，有利于減少環(huán)境污染，縮短生產(chǎn)周期，降低企業(yè)生產(chǎn)成本，提高生產(chǎn)安全性，社會效益、環(huán)境效益和經(jīng)濟效益明顯。

（四）具體實施方式

以下以具體實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范圍不限于此。

實施例1