[發(fā)明專利]恩替卡韋及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210446805.X
• 申請(qǐng)日: 2012-11-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102952136A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱煒;劉志;顧豐;徐軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D473/18
• 分類號(hào): C07D473/18
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種制備恩替卡韋的方法以及根據(jù)該方法制備的恩替卡韋。

背景技術(shù)

恩替卡韋是一種鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動(dòng)；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV?DNA正鏈的合成。

恩替卡韋的化學(xué)名稱為2-氨基-9-[（1S，3S，4S）-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，分子式：C12H15N5O3·H2O?分子量：295.3。

當(dāng)前恩替卡韋的化學(xué)合成方法有多種。例如，美國(guó)專利US?5,206,244公開(kāi)了恩替卡韋、其制備方法和其在治療乙型肝炎的用途。WO?98/09964和WO?2004/052310分別公開(kāi)了兩種改進(jìn)了的恩替卡韋的合成方法。當(dāng)前的這些合成方法，一般都存在原料不易得到、成本高、產(chǎn)率低、反應(yīng)復(fù)雜等多種缺陷。本領(lǐng)域中仍然需要開(kāi)發(fā)新的合成方法，以克服這些缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種恩替卡韋的合成方法，該方法具有產(chǎn)率高、成本低、操作簡(jiǎn)單和適合大規(guī)模生產(chǎn)的特點(diǎn)。

?本發(fā)明提供了一種恩替卡韋，它是通過(guò)以下步驟合成的：

（1）將?6-芐氧基鳥(niǎo)嘌呤、無(wú)水四氫呋喃加入到容器中，加熱回流充分溶解,氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入（3R，4S）-4-芐氧-3-亞甲基芐氧-2-（2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)）-茂醇）、三苯基磷和無(wú)水四氫呋喃，攪拌1小時(shí)，滴加偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）的四氫呋喃溶液，DEAD滴加完畢后，加入粉末狀4A分子篩，升溫?cái)嚢?2小時(shí)，完全反應(yīng)后，過(guò)濾除去體系中的不溶物，濾液旋蒸，得土黃色固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得產(chǎn)物1；

（2）在反應(yīng)容器中加入產(chǎn)物1和無(wú)水甲醇，室溫下向該溶液滴加濃鹽酸（37%），磁力攪拌反應(yīng)3小時(shí)，室溫下減壓除去溶劑，加入無(wú)水甲醇將殘余物溶解，冰浴，磁力攪拌，緩慢加入高碘酸鈉的水溶液，滴加完畢后，升至室溫，繼續(xù)攪拌兩小時(shí)，加入硼氫化鈉，室溫?cái)嚢鑳尚r(shí)，將體系過(guò)濾，濾液旋蒸，得淡黃色固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離得產(chǎn)物2；

（3）向反應(yīng)容器中加入二氯甲烷、產(chǎn)物2以及4-二甲胺基吡啶，氮?dú)獗Ｗo(hù)，磁力攪拌，冰浴至0℃，向體系緩慢滴加甲基磺酰氯，滴加完畢后，0℃下攪拌1小時(shí)，升至室溫，攪拌3小時(shí)，加入二氯甲烷稀釋體系，再依次用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，濾液旋蒸除去溶劑，得黃色油狀液體，柱層析分離得到甲基磺酸根取代的中間體，將此中間體溶于無(wú)水DMF中；

（4）將氫化鈉溶于無(wú)水DMF中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，磁力攪拌，滴加2-甲氧基乙醇，室溫?cái)嚢枰恍r(shí)，降溫至零度，加入上述中間體的DMF溶液，0℃下攪拌4小時(shí)，加入水稀釋體系，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物柱層析分離得白色固體產(chǎn)物3；和

（5）將產(chǎn)物3和甲醇加入到反應(yīng)容器中，磁力攪拌，室溫滴加5mol/L鹽酸，滴加完畢后，升溫至55℃，反應(yīng)6小時(shí)，冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液（PH=8.5）將體系的PH值調(diào)至7.0，加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產(chǎn)物，將所得粗產(chǎn)物溶于無(wú)水二氯甲烷，磁力攪拌，氬氣保護(hù)，冷卻到零下78℃，用雙頭針加入1M三氯化硼，控制加入時(shí)間大于半小時(shí)，三氯化硼滴加完畢后，體系在該溫度下攪拌3小時(shí)，再升溫至零下40℃，繼續(xù)攪拌一個(gè)半小時(shí)，直至體系中的固體完全消失，重新降溫到零下78℃，緩慢加入無(wú)水甲醇，升至室溫，減壓濃縮，再次加入甲醇，重復(fù)上一操作得到粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物溶于水，用乙醚萃取，水層用2mol/L的氫氧化鈉溶液將PH值調(diào)至7.0，然后減壓濃縮，過(guò)濾析出的固體，用冷水洗滌，干燥得乳黃色絮狀粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用熱水重結(jié)晶，得到白色晶體最終產(chǎn)物恩替卡韋。

本發(fā)明還提供了一種制備恩替卡韋的方法，其包括以下步驟：