[發明專利]恩替卡韋及其制備方法

無效

• 申請號: 201210446805.X
• 申請日: 2012-11-11
• 公開（公告）號: CN102952136A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發明（設計）人: 朱煒;劉志;顧豐;徐軍
• 申請（專利權）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種恩替卡韋，它是通過以下步驟合成的：

（1）將?6-芐氧基鳥嘌呤、無水四氫呋喃加入到容器中，加熱回流充分溶解,氮氣保護下加入（3R，4S）-4-芐氧-3-亞甲基芐氧-2-（2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環）-茂醇）、三苯基磷和無水四氫呋喃，攪拌1小時，滴加偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）的四氫呋喃溶液，DEAD滴加完畢后，加入粉末狀4A分子篩，升溫攪拌12小時，完全反應后，過濾除去體系中的不溶物，濾液旋蒸，得土黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物1；

（2）在反應容器中加入產物1和無水甲醇，室溫下向該溶液滴加濃鹽酸（37%），磁力攪拌反應3小時，室溫下減壓除去溶劑，加入無水甲醇將殘余物溶解，冰浴，磁力攪拌，緩慢加入高碘酸鈉的水溶液，滴加完畢后，升至室溫，繼續攪拌兩小時，加入硼氫化鈉，室溫攪拌兩小時，將體系過濾，濾液旋蒸，得淡黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物2；

（3）向反應容器中加入二氯甲烷、產物2以及4-二甲胺基吡啶，氮氣保護，磁力攪拌，冰浴至0℃，向體系緩慢滴加甲基磺酰氯，滴加完畢后，0℃下攪拌1小時，升至室溫，攪拌3小時，加入二氯甲烷稀釋體系，再依次用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，無水硫酸鎂干燥有機層，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得黃色油狀液體，柱層析分離得到甲基磺酸根取代的中間體，將此中間體溶于無水DMF中；

（4）將氫化鈉溶于無水DMF中，氮氣保護，磁力攪拌，滴加2-甲氧基乙醇，室溫攪拌一小時，降溫至零度，加入上述中間體的DMF溶液，0℃下攪拌4小時，加入水稀釋體系，產物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，粗產物柱層析分離得白色固體產物3；和

（5）將產物3和甲醇加入到反應容器中，磁力攪拌，室溫滴加5mol/L鹽酸，滴加完畢后，升溫至55℃，反應6小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液（PH=8.5）將體系的PH值調至7.0，加入乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，將所得粗產物溶于無水二氯甲烷，磁力攪拌，氬氣保護，冷卻到零下78℃，用雙頭針加入1M三氯化硼，控制加入時間大于半小時，三氯化硼滴加完畢后，體系在該溫度下攪拌3小時，再升溫至零下40℃，繼續攪拌一個半小時，直至體系中的固體完全消失，重新降溫到零下78℃，緩慢加入無水甲醇，升至室溫，減壓濃縮，再次加入甲醇，重復上一操作得到粗產物，將粗產物溶于水，用乙醚萃取，水層用2mol/L的氫氧化鈉溶液將PH值調至7.0，然后減壓濃縮，過濾析出的固體，用冷水洗滌，干燥得乳黃色絮狀粗產物，粗產物用熱水重結晶，得到白色晶體最終產物恩替卡韋。

2.一種制備恩替卡韋的方法，其包括以下步驟：

（1）將?6-芐氧基鳥嘌呤、無水四氫呋喃加入到容器中，加熱回流充分溶解,氮氣保護下加入（3R，4S）-4-芐氧-3-亞甲基芐氧-2-（2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環）-茂醇）、三苯基磷和無水四氫呋喃，攪拌1小時，滴加偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）的四氫呋喃溶液，DEAD滴加完畢后，加入粉末狀4A分子篩，升溫攪拌12小時，完全反應后，過濾除去體系中的不溶物，濾液旋蒸，得土黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物1；

（2）在反應容器中加入產物1和無水甲醇，室溫下向該溶液滴加濃鹽酸（37%），磁力攪拌反應3小時，室溫下減壓除去溶劑，加入無水甲醇將殘余物溶解，冰浴，磁力攪拌，緩慢加入高碘酸鈉的水溶液，滴加完畢后，升至室溫，繼續攪拌兩小時，加入硼氫化鈉，室溫攪拌兩小時，將體系過濾，濾液旋蒸，得淡黃色固體粗產物，粗產物經柱層析分離得產物2；

（3）向反應容器中加入二氯甲烷、產物2以及4-二甲胺基吡啶，氮氣保護，磁力攪拌，冰浴至0℃，向體系緩慢滴加甲基磺酰氯，滴加完畢后，0℃下攪拌1小時，升至室溫，攪拌3小時，加入二氯甲烷稀釋體系，再依次用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分液，無水硫酸鎂干燥有機層，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得黃色油狀液體，柱層析分離得到甲基磺酸根取代的中間體，將此中間體溶于無水DMF中；

（4）將氫化鈉溶于無水DMF中，氮氣保護，磁力攪拌，滴加2-甲氧基乙醇，室溫攪拌一小時，降溫至零度，加入上述中間體的DMF溶液，0℃下攪拌4小時，加入水稀釋體系，產物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，粗產物柱層析分離得白色固體產物3；和

（5）將產物3和甲醇加入到反應容器中，磁力攪拌，室溫滴加5mol/L鹽酸，滴加完畢后，升溫至55℃，反應6小時，冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液（PH=8.5）將體系的PH值調至7.0，加入乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋蒸除去溶劑，得到黃色固體粗產物，將所得粗產物溶于無水二氯甲烷，磁力攪拌，氬氣保護，冷卻到零下78℃，用雙頭針加入1M三氯化硼，控制加入時間大于半小時，三氯化硼滴加完畢后，體系在該溫度下攪拌3小時，再升溫至零下40℃，繼續攪拌一個半小時，直至體系中的固體完全消失，重新降溫到零下78℃，緩慢加入無水甲醇，升至室溫，減壓濃縮，再次加入甲醇，重復上一操作得到粗產物，將粗產物溶于水，用乙醚萃取，水層用2mol/L的氫氧化鈉溶液將PH值調至7.0，然后減壓濃縮，過濾析出的固體，用冷水洗滌，干燥得乳黃色絮狀粗產物，粗產物用熱水重結晶，得到白色晶體最終產物恩替卡韋。