[發(fā)明專利]2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其制備方法與應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210444863.9
• 申請日: 2012-11-08
• 公開（公告）號: CN102887887A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉新泳;陳緒旺
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D401/14;A61K31/4545;A61P31/18
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其可藥用鹽、制備方法和作為HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應(yīng)用，屬于有機(jī)化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。?

背景技術(shù)

艾滋病（Acquired?Immune?Deficiency?Syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（Human?Immunodeficiency?Viruses，HIV）感染所致的世界十大致命性疾病之一，嚴(yán)重地威脅著人類的生命健康。尤其HIV病毒耐藥問題、藥物不良反應(yīng)和長期服用藥物的費(fèi)用問題，迫使人們不斷研發(fā)新的抗HIV藥物。逆轉(zhuǎn)錄酶（transcriptase?inhibitors，RT）在病毒整個生命周期中起著關(guān)鍵作用，靶向于HIV-1RT的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（non-nucleoside?reverse?transcriptase?inhibitors，NNRTIs）具有高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)，成為高效抗逆轉(zhuǎn)錄療法（highly?active?antiretroviral?therapy，HAART）的重要組成部分。但是由于NNRTIs結(jié)合位點(diǎn)的氨基酸易發(fā)生突變，導(dǎo)致耐藥毒株的蔓延，使該類藥物迅速喪失臨床效價。因此新型、高效、抗耐藥的NNRTIs的研發(fā)是目前抗HIV藥物研究的重要方向之一。?

二芳基嘧啶（diarylpyrimidine，DAPY）類是較為典型的一類HIV-1NNRTIs，表現(xiàn)出極高的抗HIV活性，尤其對耐藥突變毒株的抑制作用。其中依曲韋林（Etravirine）和利匹韋林（Rilpivirine）被美國FDA批準(zhǔn)上市，TMC120處于臨床研究中。但是，該類化合物水溶性較差，口服生物利用度較低，因此改善其口服生物利用度的研究極其重要。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其制備方法。本發(fā)明還提供了上述化合物作為HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應(yīng)用。?

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：?

1、2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物?

本發(fā)明的2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的結(jié)構(gòu)：?

其中，?

R₁為CH₃，CN，(E)-氰基乙烯基；?

R₂為NO₂，NH₂，CN，鹵素，H，OH，COOH，CONH₂，SO₂NH₂，SO₂CH₃；?

X為O，NH，S，CH₂；?

n為0或1；?

Ar為苯基或4-吡啶基；或鹵素，NO₂，CN，NH₂，NHCH₃，OH，COOH，CH₂OH，CONH₂，OCH₃，NHCOCH₃，SO₂NH₂，SO₂CH₃取代的苯基；取代基為鄰、間、對位單取代或多取代。?

優(yōu)選的，上述通式Ⅰ的化合物是下列之一：?

2、2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物的制備方法?

本發(fā)明的2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物的制備方法為如下之一：?

合成路線一：?

試劑和條件:a：碳酸鈉，乙醇；b：碳酸銫，二氧六環(huán)；c：三氟乙酸，二氯甲烷；d：碳酸鉀，丙酮。?

具體制備方法如下：?

（1）中間體S-2的制備?

稱取0.19g2,6-二氯-3-硝基吡啶于20mL無水乙醇中，然后在冰浴條件下加入0.21g碳酸鈉和0.2g4-氨基-1-Boc哌啶，5分鐘后轉(zhuǎn)入室溫攪拌20小時；減壓蒸干乙醇，在所得剩余產(chǎn)物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干，然后快速柱層析分離出產(chǎn)物S-2；?

（2）中間體S-3和S-3’的制備?