[發(fā)明專利]2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物及其制備方法與應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210444863.9
• 申請日: 2012-11-08
• 公開（公告）號: CN102887887A
• 公開（公告）日: 2013-01-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉新泳;陳緒旺
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D401/14;A61K31/4545;A61P31/18
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

1.2-(1-取代哌啶-4-氨基)-6-(取代苯胺/苯酚)吡啶衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的結(jié)構(gòu)：

其中，

R₁為CH₃，CN，?(E)-氰基乙烯基；

R₂為NO₂，NH₂，CN，鹵素，H，OH，COOH，CONH₂，SO₂NH₂，SO₂CH₃；

X為O，NH，S，CH₂；

n為0或1；

Ar為苯基或4-吡啶基；或鹵素，NO₂，CN，NH₂，NHCH₃，OH，COOH，CH₂OH，CONH₂，OCH₃，NHCOCH₃，SO₂NH₂，SO₂CH₃取代的苯基；取代基為鄰、間、對位單取代或多取代。

2.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一：

3.如權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟如下：

合成路線一：

試劑和條件:a：碳酸鈉，乙醇；b：碳酸銫，二氧六環(huán)；c：三氟乙酸，二氯甲烷；d：碳酸鉀，丙酮；

具體制備方法如下：

（1）中間體S-2的制備

稱取0.19g2,6-二氯-3-硝基吡啶于20mL無水乙醇中，然后在冰浴條件下加入0.21g碳酸鈉和0.2g4-氨基-1-Boc哌啶，5分鐘后轉(zhuǎn)入室溫攪拌20小時；減壓蒸干乙醇，在所得剩余產(chǎn)物中加入20mL水，然后用乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干，然后快速柱層析分離出產(chǎn)物S-2；

（2）中間體S-3和S-3’的制備

稱取0.82g均三甲基苯酚和2.9g碳酸銫于10mL二氧六環(huán)中，室溫下攪拌15分鐘，然后加入0.71g中間體S-2，反應(yīng)混合物加熱回流7小時，TLC檢測反應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取2次，每次10mL，有機(jī)相用20mL飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干，然后快速柱層析分離出產(chǎn)物S-3，為黃色固體；

用0.22g4-羥基-3,5-二甲基苯腈，0.8g碳酸銫和0.17g中間體S-2，同法制備S-3’為黃色固體；

（3）中間體S-4和S-4’的制備

稱取2.0g中間體S-3溶于10mL二氯甲烷中，加入2.6mL三氟乙酸，室溫攪拌10小時，TLC檢測反應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑，加入20mL水和20mL乙酸乙酯，并用稀鹽酸調(diào)pH值為3，分取水相，用稀氫氧化鈉調(diào)pH值為8，析出大量黃色固體S-4，過濾，干燥即得；

用0.2g中間體S-3’，0.5mL三氟乙酸，同法制備S-4’為黃色固體；

（4）目標(biāo)化合物BD-a1~a4和BD-c1~c4的制備

稱取0.5mmol中間體S-4于10mL丙酮中，攪拌下加入1mmol的碳酸鉀，然后再加入0.6mmol的取代氯芐或4-氯甲基吡啶鹽酸鹽，室溫攪拌10小時；TLC檢測反應(yīng)完全，減壓蒸除溶劑，加入20mL水，乙酸乙酯萃取3次，每次10mL，合并有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干，快速柱層析分離出目標(biāo)化合物BD-a1~a4；

用中間體S-4’與上述同法制得BD-c1~c4。