[發(fā)明專利]一種含有胸腺法新的藥物組合物及其制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210444483.5
• 申請(qǐng)日: 2012-11-09
• 公開（公告）號(hào): CN103800293A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜波;董偉;王梅;袁春玲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 長(zhǎng)春海悅藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K38/22;A61K47/18;A61K47/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

?本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及含有胸腺法新的藥物組合物及其制劑。。

背景技術(shù)

胸腺法新（又稱胸腺素α1），分子式為C₁₂₉H₂₁₅N₃₃O₅₅，是由28個(gè)氨基酸組成的多肽，相對(duì)分子質(zhì)量為3108.28，為白色或類白色粉末，其氨基酸組成序列為

N-Acetyl-?Ser-Asp-Ala-?Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-?Asp-Leu-Lys-Glu-?Lys-?Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH。

80年代初美國(guó)的Merrifield等實(shí)驗(yàn)室人工合成了胸腺法新，目前，美國(guó)Sciclone和意大利Sclavo?SPA的胸腺法新產(chǎn)品，已在意大利等多個(gè)國(guó)家上市，商品名為Zadxin(日達(dá)仙)，早在上世紀(jì)末就已進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。

胸腺法新是一種多肽，對(duì)酸堿度、溫度等都很敏感，且在水中的穩(wěn)定性差。為了增加胸腺法新制劑的穩(wěn)定性，臨床上將其制備成凍干粉針，且要求在2~8℃條件下保存，但注射用胸腺法新在生產(chǎn)環(huán)節(jié)上，需要使用2~8℃的注射用水配制灌裝才能保證制劑的質(zhì)量。

劉銳等人發(fā)表的文獻(xiàn)《溫度、pH值及穩(wěn)定劑對(duì)胸腺素α1穩(wěn)定性的影響》（中國(guó)藥學(xué)雜志，2006.第四卷第四期：159~160）公開了溫度和pH值是影響胸腺素α1水溶液穩(wěn)定性的兩個(gè)重要因素。藥物在制備成制劑時(shí)注意低溫貯藏；在中性和弱酸性的環(huán)境中穩(wěn)定性良好；處在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿的條件下，其穩(wěn)定性差，作為胸腺素α1的穩(wěn)定劑，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的甘露醇對(duì)其的保護(hù)作用明顯優(yōu)于人血白蛋白、Tween80或PEG4000。

中國(guó)專利申請(qǐng)201110220652公開了一種含有胸腺法新的藥用組合物及其制備方法，該藥物組合物含有以下成分：胸腺法新、甘露醇、山梨醇0.01M醋酸-醋酸鈉緩沖溶液調(diào)節(jié)pH至3.8~4.2，但是正常人體血液的pH值為7.35~7.45，在此范圍外的溶液會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，并誘發(fā)血小板聚集和激發(fā)的血栓性靜脈炎的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中所存在的問題，我們進(jìn)行了大量的試驗(yàn)探索，發(fā)現(xiàn)同時(shí)添加磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉和碳酸氫鈉-碳酸鈉兩種緩沖對(duì)可以明顯提高胸腺法新注射液的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供了一種藥物組合物。

具體而言，本發(fā)明提供了：

一種含有胸腺法新的藥物組合物，包含胸腺法新、甘露醇、緩沖對(duì)，其特征在所述的緩沖液包含磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖液和三羥甲基甲氨-鹽酸緩沖液。

一種含有胸腺法新的藥物組合物，包含以下重量份的成分：

胸腺法新?????????????????1.5~2重量份

甘露醇???????????????????40-60重量份

磷酸二氫鈉???????????????0.2-0.5重量份

磷酸氫二鈉???????????????1.8-2.5重量份

三羥甲基甲氨-鹽酸緩沖液??適量。

所述的組合物的pH值為6.6～7.5，優(yōu)選6.8～7.4，更優(yōu)選6.9~7.2。

一種含有胸腺法新的藥物組合物制備凍干粉針的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

1）按處方量稱取甘露醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉溶解于2/3處方量的注射用水中，攪勻；

2）加入0.1%（g/ml）的針用活性炭，攪拌吸附，過濾除炭；

3）待上述配制液降至室溫后，加入處方量胸腺法新，測(cè)pH值，用pH=7.2的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖劑調(diào)節(jié)pH至6.5，再用pH7.7的三羥甲基甲氨-鹽酸緩沖液調(diào)節(jié)pH至6.6～7.5，加入注射用水至全量；

4）用微孔濾膜精濾；

5）將步驟4）所得的濾液以1ml/支灌裝于3ml安培瓶中，凍干得凍干粉針。?

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果：

1、由該組合物制得的凍干粉針劑溶解性好；

2、由該組合物制得的凍干粉針劑穩(wěn)定性好；

3、由該組合物制得的凍干粉針劑復(fù)溶性好；

4、由該組合物制得的凍干粉針劑使用方便，利于貯運(yùn)，其制備方法簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)，且生產(chǎn)成本低。

具體實(shí)施方式