[發明專利]冷凍干燥技術制備殼聚糖/透明質酸衍生物納米纖維復合膜的方法

有效

• 申請號: 201210442344.9
• 申請日: 2012-11-07
• 公開（公告）號: CN102908626A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 馬貴平;王志亮;聶俊;方大為
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: A61K47/36
• 分類號: A61K47/36;A61K9/70;A61K31/337;A61K31/704;C08L5/08;A61P35/00
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 劉萍

技術領域

本發明涉及殼聚糖/透明質酸衍生物的制備和用冷凍干燥技術制備基于氫鍵作用的殼聚糖/透明質酸衍生物納米纖維復合膜及其藥物緩釋用途。

背景技術

納米纖維（nanofiber）通常具有很高的表面積-體積比，并且由于納米效應往往具有普通材料不具備的獨特的性能，較高的表面能、高表面活性等，因而在?醫藥、電子、環境保護等方面得到廣泛的應用。目前制備納米纖維的方法主要有靜電紡絲法、模板法、自主裝、拉伸法和相分離法。靜電紡絲法是一種比較容易制備出連續的各種形貌的納米纖維的一種方法，Audrey?Frenot等人用電紡絲法制備了聚合物納米纖維，纖維的直徑小于100nm，長度可以達到幾千米，其缺點是很難進行大規模生產。模板聚合法是用納米多孔膜作為模板來制備納米纖維或中空納米纖維的方法，其中，申請號為200510123562.6的中國發明專利申請公開以溶致液晶為模板制備苯胺納米纖維的方法，聚合條件易于控制，聚合影響因素少，可以獲得各種結構的納米尺寸聚合物產物，反應完成后模板容易去除，主要缺點就是非常耗時。拉伸工藝法類似于纖維工業中的干法紡絲，該法能制得很長的單根納米纖維。其缺點是只有能夠承受巨大的應力牽引形變的粘彈性材料才可能拉伸成納米纖維。相分離法是溶解、凝膠化、萃取、冷凝和干燥得到納米多孔泡沫的過程，其中，申請號為201110375234.0的中國專利申請公開一種混合相分離制備聚合物多孔納米纖維的方法，得到的聚合物多孔納米纖維直徑在300～900nm之間，孔徑為1～120nm。其缺點是需要花費很長的時間使聚合物轉化為納米多孔泡沫。

冷凍干燥法是制備納米纖維一種方法。這種方法制備納米纖維有以下優點：

（1）操作過程簡單、易于控制，成本低廉；

（2）可以制備出極細天然高分子納米纖維；

（3）并且可以大批量、連續制備天然高分子基納米纖維；

（4）利用凍干法制備的天然高分子納米纖維具有良好的生物相容性。

利用冷凍干燥技術制備人工合成聚合物納米纖維的方法已經得到普遍推廣，其中，公開號為CN101927033A的中國專利公開了?PHBV納米纖維支架材料及其制備方法和應用，此發明利用凍干技術，制備了PHBV納米纖維支架，其價格低廉，制備工藝簡單，生物相容性好，孔隙率高，支架結構及纖維形態可控，其形態結構類似人體軟骨組織細胞外基質，能夠更好的促進軟骨細胞的粘附、增殖和分化，非常適合于軟骨組織的修復和重建。申請號為200910045769.4的中國專利申請公開了絲束蛋白/P(LLA-CL)復合納米纖維組織修復支架的制備方法，該制備方法采用了凍干的技術，簡單易行，原材料資源豐富，易實現工業化生產；制得的納米纖維具有良好的生物相容性、良好的機械性能及較高的孔隙率。目前利用冷凍干燥技術制備天然生物高分子納米纖維的報道還很少，而天然生物高分子具有一般高分子不具備的優點：不需要合成，即生成過程無污染；一般無毒，生物相容性、降解性好。

殼聚糖和透明質酸作為天然生物高分子材料，被廣泛用于生物醫學領域，它們具有易制備，無毒，易降解和生物相容性好的特性。殼聚糖上的氨基、羥基性質比較活潑，在這些官能團上可發生多種類型的衍生化反應，通過化學修飾制備各種功能性（水溶性，有機溶劑溶解性或可光聚合性）的殼聚糖衍生物。殼聚糖的衍生化反應包括酰化反應、酯化反應、醚化反應等擴大殼聚糖用途，來改性后的殼聚糖可以用做基因載體，抗菌劑等，而且可以提高它在中性pH中的生物降解性能。

基于氫鍵作用制備多層膜和微球的方法備受關注，Uttam?Manna等人報道了基于氫鍵作用在膠體粒子表面形成生物高分子自組裝結構，這些材料在藥物載體和基因傳遞方面有重要作用；Caruso?等報道了基于氫鍵作用制備的聚丙烯酸/聚酰胺（PAA/PNIPAAM）多層膜，這種多層膜在升高溫度時可以釋放膠囊。

發明內容

本發明的目的是提供一種不使用交聯劑，基于氫鍵作用的殼聚糖/透明質酸衍生物納米纖維復合膜的制備方法。

本發明是以殼聚糖和透明質酸為原料，利用DNA堿基對（鳥嘌呤和胞嘧啶之間形成氫鍵）的模型，制備了殼聚糖和透明質酸的衍生物（鳥嘌呤改性殼聚糖和胞嘧啶改性透明質酸），采用冷凍干燥技術制備了基于氫鍵作用的殼聚糖/透明質酸衍生物納米纖維膜，并對膜做了藥物釋放研究。該制備方法包括以下步驟：