[發明專利]HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀在制備抗淋巴瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201210439734.0
• 申請日: 2012-11-06
• 公開（公告）號: CN102961376A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 齊緒峰;金壽起;李奎在;蔡冬青;秦俊文;禹艷紅;武征
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K31/405
• 分類號: A61K31/405;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術領域

本發明特別涉及HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀在制備抗淋巴瘤藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

近年來，我國惡性淋巴瘤發病率逐年上升，在男性十大高發性惡性腫瘤中已經上升至第9位，女性則上升至第10位，進入十大高發腫瘤行列。在我國，惡性淋巴瘤的發病率約為7/10萬，每年新發病患者約5萬人，每年死亡人數超過2萬人，已經成為嚴重影響國人生命安全與健康質量的重要疾病之一。最新研究發現，惡性淋巴瘤細胞中由于促凋亡與抗凋亡系統的平衡被破壞以及促細胞生存信號通路被上調等因素的存在，從而對臨床常用的放射療法及化學療法產生嚴重的抗性。因此，能夠延長淋巴瘤患者生命并能最終達到有效治療目的的替代療法與藥物是目前國內外研究的熱點與前沿。

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA還原酶），阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，使細胞內膽固醇合成減少，是目前臨床上最為經典和有效的降脂藥物，廣泛應用于高脂血癥的治療。近年研究發現，他汀類藥物除具有良好的降脂作用外，其在抗腫瘤方面的應用是目前國內外研究的熱點與前沿（Xu-Feng?Qi,Dong-HeuiKim,Yang-Suk?Yoon,Soo-Ki?Kim,Dong-Qing?Cai,Yung-Chien?Teng,Kwang-YongShim,Kyu-Jae?Lee.Involvement?of?oxidative?stress?in?simvastatin-induced?apoptosisof?murine?CT26?colon?carcinoma?cells.Toxicol?Lett,2010,199(3):277-287.）。氟伐他汀是第一個人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，除具有良好的降血脂功能外，還具有良好的免疫調節及抗腫瘤活性。然而，氟伐他汀對淋巴瘤的調控作用與潛在分子機制仍然不清楚，目前未見相關報道。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀在制備抗淋巴瘤藥物中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀在制備抗淋巴瘤藥物中的應用；

所述的氟伐他汀的劑型為氟伐他汀鈉鹽，其分子式為：C₂₄H₂₅FNNaO₄；

所述的氟伐他汀可通過誘導細胞核凝固、濃縮及DNA斷裂，促使膜磷脂酰絲氨酸（PS）外翻，下調線粒體膜電位水平，增強促凋亡相關蛋白如Caspase3、PARP、Bax的活性，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性，激活p38MAPK信號通路，抑制Akt及Erk信號通路，上調細胞內活性氧（ROS）水平，抑制甲羥戊酸途徑等多種不同途徑而引起淋巴瘤細胞的凋亡；

所述的氟伐他汀誘導淋巴瘤細胞凋亡的有效濃度為1.25～20μM。

本發明相對于現有技術具有如下的優點及效果：本發明提供了HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀的新的用途，首次揭示并量化分析了氟伐他汀多方面的誘導淋巴瘤細胞凋亡的活性，提供了對氟伐他汀抗淋巴瘤新功能的認識，并表明氟伐他汀的使用將為淋巴瘤的治療提供一種新的治療策略。

附圖說明

圖1是氟伐他汀對淋巴瘤細胞活性及細胞死亡的影響圖；其中，A為不同濃度的氟伐他汀對小鼠B淋巴瘤A20細胞株作用24h的細胞活性圖；B為不同濃度的氟伐他汀對小鼠T淋巴瘤EL4細胞株作用24h的細胞活性圖；C為不同濃度的氟伐他汀對小鼠B淋巴瘤A20細胞株作用48h的細胞活性圖；D為不同濃度的氟伐他汀對小鼠T淋巴瘤EL4細胞株作用48h的細胞活性圖；E為不同濃度的氟伐他汀對小鼠B淋巴瘤A20細胞株影響的細胞死亡率圖；F為不同濃度的氟伐他汀對小鼠T淋巴瘤EL4細胞株影響的細胞死亡率圖。

圖2是用HO/PI雙染與激光共聚焦顯微鏡分析氟伐他汀誘導淋巴瘤細胞凋亡的結果圖。

圖3是用Annexin?V/PI雙染檢測氟伐他汀誘導小鼠B淋巴瘤A20細胞株的流式細胞儀檢測圖。

圖4是用Annexin?V/PI雙染檢測氟伐他汀誘導小鼠T淋巴瘤EL4細胞株的流式細胞儀檢測圖。

圖5是統計分析結果圖，其中，A為對圖3的統計分析結果圖，B為對圖4的統計分析結果圖。