[發明專利]一種制備1,2-二氫吡啶衍生物的方法

有效

• 申請號: 201210439628.2
• 申請日: 2012-11-06
• 公開（公告）號: CN103804283A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 萬伯順;信曉義;吳凡
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: C07D211/96
• 分類號: C07D211/96
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術領域

本發明涉及一種質子酸促進的制備1,2-二氫吡啶衍生物的方法，具體地說是由醇類、酚類或質子酸促進(催化)3-氮雜-1,5-烯炔衍生物生成1,2-二氫吡啶衍生物的新方法。?

背景技術

二氫吡啶是最重要的雜環之一，不僅是許多天然產物、有機材料和醫藥的關鍵結構單元，也是有機合成中非常有用的構建模塊。因為1,4-二氫吡啶作為很多藥物的主要結構單元(文獻1：(a)Kappe,C.O.Eur.J.Med.Chem.2000,35,1043;(b)Rampe,D.;Kane,J.M.Drug?Dev.Res.1994,33,344;(c)Triggle,D.J.Cell.Mol.Neurobiol.2003,23,293;(d)Goldmann,S.;Stoltefuss,J.Angew.Chem.,Int.Ed.1991,30,1559)，從而這類化合物得到廣泛的研究(文2：(a)Lavilla,R.J.Chem.Soc.,PerkinsTrans.1.2002,1141;(b)Gaudio,A.C.;Korolskovas,A.;Takahata,Y.J.Pharm.Sci.1994,83,1110)。相對的，1,2-二氫吡啶衍生物的研究相對較少(文獻3：(a)Stout,D.M.;Meyers,A.I.Chem.Rev.1982,82,233;(b)Comins,D.L.;Hong,H.;Salvador,J.M.J.Org.Chem.1991,56，7197;(c)Ichikawa,E.;Suzuki,M.;Yabu,K.;Albert,M.;Kanai,M.;Shibasaki,M.J.Am.Chem.Soc.2004,126，11808.;(d)Brunner,B.;Stoigaitis,N.;Lautens,M.Org.Lett.2006,8,3473)。合成二氫吡啶最常用的方法是親核試劑對N-乙酰基或N-烷基吡啶鹽的親核加成，這些方法的主要缺點是反應條件苛刻，因為親核物種可以加成到吡啶鹽的2-，4-或6-位而常得到多種混合物(文獻4：Bull,J.A.;Mousseau,J.J.;Pelletier，G.;Charette,A.B.Chem.Rev.2012,112,2642)。因而發展在溫和條件下高效綠色的合成1,2-二氫吡啶的新方法有著重要的意義。隨著這類化合物的取代基樣式的不斷增多，它們的生理活性將被研究，從而給這類化合物作為藥物提供更多的可能。我們發展了一種不使用金屬催化劑，僅用醇類、酚類或質子酸促進(催化)的合成1,2-二氫吡啶衍生物新方法。反應條件簡單，收率高，有很強的實用性。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種合成1,2-二氫吡啶衍生物的新方法。?

本發明通過如下措施實現：?

(1)參照文獻，經兩步合成N-磺酰-烯丙胺：第一步，芳香醛和磺酰胺在原硅酸乙酯中反應生成亞胺(文獻5：Love,B.E.;Raje,P.S.;Williams?II,T.C.Synlett?1994,493.)(下式1,反應方程式1)；當醛為脂肪醛時，將醛、磺酰胺和對甲苯亞磺酸鈉溶在甲酸和水中反應，得到脂肪族亞胺(文獻6：Chemla,F.;Hebbe,V.;Normant,J.F.Synthesis?2000,75.)(下式，反應方程式2)。第二步，在低溫下將炔基鋰的四氫呋喃溶液滴加到亞胺的四氫呋喃溶液中反應得到烯丙基胺固體(文獻7：Katritzky，A.R.;Li,J.Q.;Gordeev,M.F.Synthesis?1994,93.)(下式反應方程式3)。?

反應方程式1?

反應方程式2?

反應方程式3?

反應方程式4?

式1.3-氮雜-1,5-烯炔衍生物的合成步驟?

(2)制備一類3-氮雜-1,5-烯炔。?

具體操作步驟如下(上式1,反應方程式4)：?

于反應器中進行反應，反應器抽真空后通氬氣置換三次后，加入40ml新蒸的CH₂Cl₂,然后加入5mmol的N-磺酰-烯丙胺(III)和5.5mmol的炔烴(IV),最后加入5-20mol%的Cs₂CO₃，0°C-室溫攪拌4-24小時；反應結束后，旋蒸掉部分溶劑至溶液體積為未蒸發前溶液體積的1/4-1/5，上樣進行硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯=10:1-5:1的混合溶劑，得到式(I)的3-氮雜-1,5-烯炔。?