[發明專利]一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍干制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201210438252.3
• 申請日: 2012-11-07
• 公開（公告）號: CN102908321A
• 公開（公告）日: 2013-02-06
• 發明（設計）人: 魏雪紋;李強
• 申請（專利權）人: 海南中化聯合制藥工業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/48;A61K31/337;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍干制劑及制備方法。

背景技術

紫杉醇是從紅豆杉屬植物中分離純化得到的天然抗腫瘤藥物。是新型抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩定，抑制細胞有絲分裂。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細胞中止于對放療敏感的G2和M期。藥理和臨床研究發現，紫杉醇具有廣譜的抗癌活性，對卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效，是繼順鉑和阿霉素后最有希望的化療藥物，被國內外專家譽為90年代抗腫瘤藥最重大成就之一。紫杉醇注射液是治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌等實體腫瘤的一線用藥。對于頭頸癌、食管癌，精原細胞瘤，復發非何金氏淋巴瘤等有一定療效。是治療難治性卵巢癌的最有效藥物之一，在治療乳腺癌疾病中占有重要地位；是高效、低毒和廣譜的抗癌藥，也是目前市場需求量最大和市場銷售額增長最快的抗癌藥，約占化療藥的30%以上。

目前臨床最為常用的紫杉醇制劑是Bristol-Myers?Squibb?公司的紫杉醇注射液(Taxol)，采用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇作為混合溶媒制成。處方中的聚氧乙烯蓖麻油會引起體內組胺釋放，從而導致給藥后部分患者會出現藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏反應，目前多采取給藥前預先服用地塞米松、氨茶堿等糖皮質激素或抗組胺劑來預防過敏反應，但仍有一些患者在用藥后出現過敏反應。

白蛋白作為藥物載體具有一些優勢，例如具有結合與運輸功能，可以可逆地結合各種藥物包括疏水性分子，并且無毒、無免疫原性、可生物降解、生物相容性好等。由于細胞膜上有白蛋白受體Gp60，在Gp60?與白蛋白結合后，激活胞膜穴樣內凹，進行細胞轉運，由腫瘤細胞分泌的富含半光氨酸酸性分泌性蛋白，存在于多種惡性腫瘤組織間質中，和病人的預后有直接關系，它和Gp60?同源，能和白蛋白結合，利用其與白蛋白結合的特性，使表面鑲嵌有白蛋白的脂質囊胞相對富集在腫瘤間質中，通過膜融合和轉運釋放藥物到腫瘤細胞內，使腫瘤細胞內的藥物局部濃度增高，從而增加腫瘤細胞的療效。

本發明提供的一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍干制劑，可提高紫杉醇的穩定性和安全性，延長藥效，提高靶向能力。選擇白蛋白為載體和合適的配比能夠保護藥物免受環境影響，隔離活性成分，降低揮發性和毒性，可獲得適宜的釋藥速度，起到作用和緩而持久、不良反應較少的效果。

發明內容

本發明的目的是提供一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍干制劑及其制備方法。

本發明所提供一種白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍干制劑，由以下組分組成(按重量百分比計)：無菌紫杉醇（納米級）0.1-2%、人血清白蛋白（納米級）0.2-60%、表面活性劑0.2-60%、油相0.2-30%、凍干骨架劑0.2-60%、pH調節劑0.1-5%、穩定劑0.1-5%。

所述表面活性劑為磷脂、聚山梨酯、聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的一種或幾種，其中磷脂為大豆磷脂、蛋黃磷脂或合成磷脂，所述磷脂純度為85%以上。

所述油相選自橄欖油、薏苡仁油、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯、十四酸異丙酯的一種或幾種。

所述凍干骨架劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖中的一種或幾種。

所述pH調節劑為緩沖鹽或生物相容性酸，選自檸檬酸、冰醋酸、草酸、磷酸、鹽酸或其金屬鈉鹽的一種或幾種。

所述穩定劑為亞硫酸鈉。

本發明還提供了注射用紫杉醇納米粒凍干制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)?將納米級無菌紫杉醇加入乙醇中溶解，加入油相，攪拌均勻；

(2)?將納米級人血清白蛋白、表面活性劑、凍干骨架劑、穩定劑，加入注射用水攪拌至溶解；

(3)?將上述兩步驟所得溶液混合，攪拌均勻，加pH調節劑，調節pH5-7，用0.22μm微孔濾膜過濾，得到微乳溶液；將所得微乳溶液冷凍干燥，即得注射用紫杉醇納米粒凍干制劑。

?本發明通過形成微乳得到粒徑小于200nm的納米粒。

本發明的優點在于：提高藥物的穩定性和安全性，延長藥效。選擇合適的載體材料或配比能夠保護藥物免受環境影響，隔離活性成分，降低揮發性和毒性，可獲得適宜的釋藥速度，起到作用和緩而持久、不良反應較少的效果。本發明提供的白蛋白結合型紫杉醇納米粒凍干制劑具有一定的靶向性。

具體實施方式

?下面結合具體實施例對本發明作進一步說明，以助于理解本發明的內容。

實施例1：

無菌紫杉醇（納米級）????0.5g

人血清白蛋白（納米級）??20g