[發(fā)明專利]一種鹽酸纈更昔洛韋的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210436992.3
• 申請日: 2012-10-28
• 公開（公告）號: CN103788096A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設計）人: 李旭;胡全
• 申請（專利權）人: 江蘇盈科生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及制藥領域，具體涉及一種抗病毒藥物的制備方法。

背景技術

纈更昔洛韋(Valganciclovir)是合成的α’-脫氧鳥苷類似物，是更昔洛韋(ganciclovir)的前藥，可大大減少更昔洛韋的毒性。該藥由瑞士羅氏公司研發(fā)，2001年在美國首次上市，適用于艾滋病(AIDS)患者巨細胞病毒(CMV)性視網膜炎的治療(2001年批準)以及巨細胞病毒(CMV)疾病風險的腎臟移植患者的長期治(2010年批準)。其化學名為(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(R，S)-2-[(2-氨基-6-氧代-1，6-二氫-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羥基丙酯鹽酸鹽，CAS號175865-59-5，英文名Valganciclovir?hydrochloride，商品名為Valcyte，分子式為C14H22N6O5HCL，分子量390。83，結構式如下：

更昔洛韋是美國Syntex公司于1988年批準上市的抗皰疹病毒的開糖環(huán)鳥苷類似物，是FDA批準的第一個治療巨細胞病毒感染的藥物，其抑制巨細胞病毒(CMW)效果比阿昔洛韋強50倍，作用機制與阿昔洛韋相似，抑制病毒DNA合成與復制，對巨細胞有較強的抑制作用，有骨髓毒性且毒性大，口服吸收差。動物實驗有致畸作用且有貧血、神經毒性等不良反應。

而鹽酸纈更昔洛韋(valganciclovir)是更昔洛韋的前藥，用來治療艾滋病患者的由巨細胞病毒(CMV)引起的視網膜炎以及巨細胞病毒(CMV)疾病風險的腎臟移植患者的長期治。口服纈更昔洛韋進入人體后，在腸道和肝臟細胞中被酯酶迅速水解游離出纈氨酸和更昔洛韋。前者在體內參與正常生理生化代謝，后者則將以足夠的濃度有效發(fā)揮其抗病毒的作用，相比更昔洛韋能提高其生物利用度，纈更昔洛韋其口服吸收的生物利用度為62。14％，是更昔洛韋的10倍，而毒性卻大大降低。

報道纈更昔洛韋的合成基本上采取三種原料：更昔洛韋、取代鳥嘌呤、鳥嘌呤，經與活潑試劑進行酯化反應，再經相應的處理之后，得到更昔洛韋醇羥基的單酯產物，然后經加氫、脫保護基可得纈更昔洛韋。

現(xiàn)有技術中，纈更昔洛韋的合成方法大多以芐氧甲基環(huán)氧乙烷為起始原料，在氯化氫作用下與多聚甲醛反應開環(huán)得到1-氯-2-氯代甲氧基-3-芐氧基-丙烷，該氯代甲基醚的中間體在與乙酸鉀作用下引入酯基，得到的1-氯-2-乙酰甲氧基-3-芐氧基-丙烷，丙烷經過與硅烷保護的鳥嘌呤縮合，酯化，再醇解得到2-嘌呤氧基-3-芐氧基-1-丙醇，2-嘌呤氧基-3-芐氧基-1-丙醇與芐氧羰基保護的L-纈氨酸酯化生成保護的更昔洛韋纈氨酸酯，保護酯經中壓氫化還原脫保護得到終產物纈更昔洛韋。這種方法的缺點是反應路線長，需要進行七步反應才能完成，操作復雜。

纈更昔洛韋合成反應的難點在于：由于要在更昔洛韋側鏈的兩個羥基上有選擇性地引入一個纈氨酸基團，才能得到目標產物。但是，酯化反應時不可避免地會產生更昔洛韋醇羥基的雙酯化產物，單、雙酯的分離難度大。因此，最好在酯化前能對一個醇羥基引入保護基進行預先保護。其次，更昔洛韋2位氨基較敏感，反應中也需保護。最后，選取合適的活潑試劑能夠與更昔洛韋酯化也是非常重要的，大部分該活潑試劑不易得，需要合成，使得合成路線較長。

因此，本領域技術人員迫切需要一種工藝簡單且收率較高的鹽酸纈更昔洛韋的制備方法。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸纈更昔洛韋的合成方法。

基于上述目的，本發(fā)明是按照如下技術方案實現(xiàn)的：

1、一種鹽酸纈更昔洛韋的合成方法，包括：

1)更昔洛韋與氨基保護的纈氨酸(Cbz-Va)脫水縮合，得到單酯化物前體G1和雙酯化物前體G2的混合物；

2)分離純化步驟1)得到的混合物，后得到單酯化物前體G1；

3)G1氫化脫保護基，得到纈更昔洛韋G3。

2、根據項1所述的鹽酸纈更昔洛韋的合成方法，其中氨基保護的纈氨酸為N-芐氧羰基-L-纈氨酸。

3、根據項1或2所述的鹽酸纈更昔洛韋的合成方法，其中氨基保護的纈氨酸的濃度為2M。

4、根據項1或2所述的鹽酸纈更昔洛韋的合成方法，其中更昔洛韋與N-芐氧羰基-L-纈氨酸的摩爾比為1∶2。

5、根據項1或2所述的鹽酸纈更昔洛韋的合成方法，其中步驟1)是在N，N-二甲基甲酰胺溶液中進行的。

6、根據項1或2所述的鹽酸纈更昔洛韋的合成方法，其中步驟1)是在二環(huán)己基碳二亞胺的作用下進行的。