[發明專利]3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝

無效

• 申請號: 201210435716.5
• 申請日: 2012-11-05
• 公開（公告）號: CN103787955A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 姜丹寧;瞿艷;魏華
• 申請（專利權）人: 姜丹寧
• 主分類號: C07D211/56
• 分類號: C07D211/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝的改進。

背景技術

3-甲胺基哌啶是合成氟喹諾酮類抗菌藥巴洛沙星(balofloxacin，Q-35)的關鍵原料之一。

1、以γ-丁內酯為原料，依次經節胺化、水解、酯化、與溴代乙酸乙酯縮合、環合、酯水解并脫羧、還原胺化和氫解脫芐基等8步反應制得1，該路線步驟多，總收率低(11．5％)。

2、以氨基吡啶為起始原料，依次經甲酰化、酰胺基還原和吡啶環還原及成鹽等3步制得1的二醋酸鹽，總收率32％。

發明內容

本發明就是針對上述問題，提供了一種在上述第二種方法的基礎上，進行了工藝改進，優化了反應條件，操作簡便，收率提高，適合工業化生產。

為實現本發明的上述目的，本發明采用如下技術方案，本發明的3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝是。

1、將98％甲酸滴至乙酸酐中，竄溫攪拌5～15?min，冰鹽浴冷卻至0～2℃，攪拌下，分3批加入，保持反應溫度小于4℃。加畢，同溫攪拌至反應混合物呈溶清狀態，升至室溫繼續攪拌反應2～6?h。

2、減壓蒸干后所得殘余物中加入水，冰、水浴冷卻及攪拌下，用5～25％氫氧化鈉水溶液調pH?8～9。

3、轉入連續提取器巾，用乙酸乙酯連續提取，飽和生理氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后的濾液減壓濃縮至稍渾濁，冰箱放置過夜，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結晶，干燥得白色固體。

本發明的有益效果。

本發明經過多次探索，減少了甲酰化劑的用量，將甲酸和乙酸酐的物質的量比調整為1：4：4，先于0℃攪拌約1．5?h（溶清）后再于室溫繼續攪拌2?h，TLC檢測即顯示反應完全，即降低了原材料單耗，又縮短了反應時間。

反應液濃縮后加水溶解，用25％氫氧化鈉水溶液調pH?8～9。既使用二氯甲烷提取4次，TLC檢測表明水層中仍存在相當量，故本研究改為乙酸乙酯連續提取，既減少了溶媒用量，又便于操作。?

具體實施方式

本發明的3-甲胺基哌啶二醋酸鹽的合成工藝是。

1、將98％甲酸滴至乙酸酐中，竄溫攪拌5～15?min，冰鹽浴冷卻至0～2℃，攪拌下，分3批加入，保持反應溫度小于4℃。加畢，同溫攪拌至反應混合物呈溶清狀態，升至室溫繼續攪拌反應2～6?h。

2、減壓蒸干后所得殘余物中加入水，冰、水浴冷卻及攪拌下，用5～25％氫氧化鈉水溶液調pH?8～9。

3、轉入連續提取器巾，用乙酸乙酯連續提取，飽和生理氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后的濾液減壓濃縮至稍渾濁，冰箱放置過夜，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結晶，干燥得白色固體。

實施例1。

1、將98％甲酸滴至乙酸酐中，竄溫攪拌8?min，冰鹽浴冷卻至0℃，攪拌下，分3批加入，保持反應溫度小于2℃。加畢，同溫攪拌至反應混合物呈溶清狀態，升至室溫繼續攪拌反應4?h。

2、減壓蒸干后所得殘余物中加入水，冰、水浴冷卻及攪拌下，用5～25％氫氧化鈉水溶液調pH?8～9。

3、轉入連續提取器巾，用乙酸乙酯連續提取，飽和生理氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后的濾液減壓濃縮至稍渾濁，冰箱放置過夜，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結晶，干燥得白色固體。

實施例2。

1、將98％甲酸滴至乙酸酐中，竄溫攪拌7?min，冰鹽浴冷卻至1℃，攪拌下，分3批加入，保持反應溫度小于4℃。加畢，同溫攪拌至反應混合物呈溶清狀態，升至室溫繼續攪拌反應2h。

2、減壓蒸干后所得殘余物中加入水，冰、水浴冷卻及攪拌下，用11％氫氧化鈉水溶液調pH?8～9。

3、轉入連續提取器巾，用乙酸乙酯連續提取，飽和生理氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后的濾液減壓濃縮至稍渾濁，冰箱放置過夜，過濾，濾餅用乙酸乙酯重結晶，干燥得白色固體。

本發明描述的方法和系統的各種變化對本領域普通技術人員來說是顯而易見的，因此，沒有偏離本發明的內涵和外延；雖然本發明已經通過具體的優選實施例進行了描述，但是，應當理解，要求保護的本發明不應該限定于這些具體的實施方案，實際上，所屬技術領域的普通技術人員來說，是顯而易見的，從而，均包括在本發明權利要求書的保護范圍之內。