[發(fā)明專利]5-氟尿嘧啶聚乙二醇-聚十六烷基氰丙烯酸酯納米粒的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210435707.6
• 申請日: 2012-11-05
• 公開（公告）號: CN103784409A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜丹寧;瞿艷;魏華
• 申請（專利權(quán)）人: 姜丹寧
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/513;A61K47/34;A61P35/00;C08G65/48
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，更具體的說，本發(fā)明涉及5-氟尿嘧啶聚乙二醇-聚十六烷基氰丙烯酸酯納米粒的制備方法的改進(jìn)。

背景技術(shù)

5-氟尿嘧啶(5-fluorouacil，5-Fu)可以單用或聯(lián)合用藥治療各種類型的惡性腫瘤，但主要缺點(diǎn)是脂溶性小，口服吸收不完全且難以預(yù)測；靜脈或動脈給藥后，藥物半衰期短(在體內(nèi)僅為10min)，不利于連續(xù)化療，且具有劑量依賴性的局部刺激反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制等毒性；合成的氟尿嘧啶衍生物抗腫瘤活性不高，這些不足在一定程度上限制了5-Fu在臨床上的應(yīng)用。

如能利用藥物載體，達(dá)到靶向給藥，在選擇性地增強(qiáng)腫瘤靶區(qū)藥效的同時，還能減少對非靶區(qū)器官的毒副作用。聚乙二醇一聚十六烷基氰丙烯酸酯(PEG—PHDCA)是一種新型的聚合物，其聚合物上連接長鏈的聚乙二醇(PEG₅₀₀₀)可有效避免肝的攝取，達(dá)到長循環(huán)(10ng-circulating)或隱形(stealth)的目的。并且具有生物町降解性，對于腫瘤有較好的靶向性。

而研究發(fā)現(xiàn)PEG₅₀₀₀，PHDCA納米粒體外具有較好緩釋作用，最佳地規(guī)避補(bǔ)體介導(dǎo)和巨噬細(xì)胞吞噬作用，體內(nèi)具有最佳的長循環(huán)效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明就是針對上述問題，提供了一種5-氟尿嘧啶聚乙二醇-聚十六烷基氰丙烯酸酯納米粒的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，本發(fā)明的5-氟尿嘧啶聚乙二醇-聚十六烷基氰丙烯酸酯納米粒的制備方法是。

將PEG作為合成材料，將聚乙二醇氰乙酸酯和十六烷藎氰乙酸酯在甲醛及二甲胺存在下，進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，其中聚乙二醇氰基乙酸酯和十六烷藎氰皋乙酸酯則由單氧基聚乙二醇和十六醇分別用氰乙酸脫水酯化得到；經(jīng)氯甲烷反復(fù)萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮至粘稠狀，室溫減壓放置，得到淡黃色PEG—PHDCA純品。

5-Fu，PEG和少量磷脂將其溶于乙醇的混合有機(jī)溶劑中，構(gòu)成有機(jī)相，在磁力攪拌下，將此有機(jī)物緩慢滴加到定表面活性劑的水相中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌，使有機(jī)卡充分?jǐn)U敞，最后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到泛藍(lán)色乳光的納米粒膠態(tài)混懸液，將此納米粒混懸液絳超速離心分離沉淀，洗滌，用甘露醇溶液超聲分散，冷凍干燥后得5-氟尿嘧啶聚乙二醇-聚十六烷基氰丙烯酸酯納米粒。

本發(fā)明的有益效果。

本發(fā)明產(chǎn)率高，可適用于工業(yè)生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的5-氟尿嘧啶聚乙二醇-聚十六烷基氰丙烯酸酯納米粒的制備方法是。

將PEG作為合成材料，將聚乙二醇氰乙酸酯和十六烷藎氰乙酸酯在甲醛及二甲胺存在下，進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，其中聚乙二醇氰基乙酸酯和十六烷藎氰皋乙酸酯則由單氧基聚乙二醇和十六醇分別用氰乙酸脫水酯化得到；經(jīng)氯甲烷反復(fù)萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮至粘稠狀，室溫減壓放置，得到淡黃色PEG—PHDCA純品。

5-Fu，PEG和少量磷脂將其溶于乙醇的混合有機(jī)溶劑中，構(gòu)成有機(jī)相，在磁力攪拌下，將此有機(jī)物緩慢滴加到定表面活性劑的水相中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌，使有機(jī)卡充分?jǐn)U敞，最后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到泛藍(lán)色乳光的納米粒膠態(tài)混懸液，將此納米粒混懸液絳超速離心分離沉淀，洗滌，用甘露醇溶液超聲分散，冷凍干燥后得5-氟尿嘧啶聚乙二醇-聚十六烷基氰丙烯酸酯納米粒。

實(shí)施例1。

選用相對分子質(zhì)量為5000的PEG作為合成材料，將聚乙二醇氰乙酸酯和十六烷藎氰乙酸酯以1：2物質(zhì)的量比，在甲醛及二甲胺存在下，進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，其中聚乙二醇氰基乙酸酯和十六烷藎氰皋乙酸酯則由單氧基聚乙二醇和十六醇分別用氰乙酸脫水酯化得到；經(jīng)氯甲烷反復(fù)萃取，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮至粘稠狀，室溫減壓放置，得到淡黃色PEG—PHDCA純品。

稱取適量的5-Fu，PEG和少量磷脂將其溶于乙醇的混合有機(jī)溶劑中，構(gòu)成有機(jī)相，在磁力攪拌下，將此有機(jī)物緩慢滴加到定表面活性劑的水相中，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌l?h，使有機(jī)卡充分?jǐn)U敞，最后減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到泛藍(lán)色乳光的納米粒膠態(tài)混懸液，將此納米粒混懸液絳超速離心分離沉淀，洗滌，用4％甘露醇溶液超聲分散，冷凍干燥后得5-氟尿嘧啶聚乙二醇-聚十六烷基氰丙烯酸酯納米粒。