[發明專利]紫杉化合物類單烷氧基衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途

無效

• 申請號: 201210434871.5
• 申請日: 2012-11-02
• 公開（公告）號: CN102872000A
• 公開（公告）日: 2013-01-16
• 發明（設計）人: 彭立增
• 申請（專利權）人: 濟南愛思醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

技術領域

本發明涉及紫杉化合物類單烷氧基衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途，還涉及含有紫杉化合物類單烷氧基衍生物的藥物組合物，屬于醫藥技術領域。

背景技術

紫杉類藥物，如紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽等是腫瘤治療中的常用藥物。紫杉醇（paclitaxel,taxol）是從紅豆杉植物紫杉的樹干和樹皮中提取開發得到的天然抗癌藥物，于1992年最早在美國上市，主要用于治療晚期卵巢癌、乳癌、非小細胞肺癌和卡波濟氏肉瘤等。由于紫杉醇水溶性差，臨床上將紫杉醇用聚氧乙烯蓖麻油增溶于無水乙醇中，但此一來卻導致部分病人出現了藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣和低氣壓等過敏反應。因此，目前對紫杉醇的進一步研究主要集中在紫杉醇衍生物研究方面。

多西他賽（多西紫杉醇，docetaxel）是第一個上市的半合成紫杉醇衍生物，對比紫杉醇，其細胞內濃度更高，并在細胞內滯留時間長，從而在體內外試驗中比紫杉醇抗腫瘤活性大。卡巴他賽(cabazitaxel)，是新的紫杉類抗腫瘤藥物，是7,10-雙甲基化多西紫杉醇。基于此，目前文獻對紫杉化合物類二烷氧基衍生物的研究比較多，但對紫杉化合物類單烷氧基衍生物的研究比較少。

專利PCT/US2011/066909中敘述了紫杉化合物類單烷氧基衍生物的制備方法，但未對紫杉化合物類單烷氧基衍生物活性進行研究。

發明內容

本發明的目的在于提供了紫杉化合物類單烷氧基衍生物在制備抗腫瘤（包括抗白血病）藥物中的用途，及含有紫杉化合物類單烷氧基衍生物的藥物組合物。

其中，紫杉化合物類單烷氧基衍生物用通式（I）表示：

式中：

R基代表含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些基團可以任選地被選自下面的一個或多個取代基取代：鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基，

Z代表氫原子或如下通式（II）的基團：

式中R₁代表：

1）含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含有2-8個碳原子的直鏈或支鏈烯基、含有2-8個碳原子的直鏈或支鏈炔基、含有3-6個碳原子的環烷基、任選的被一個或多個選自下面的原子或基團取代的苯基或α-或β-萘基：鹵原子、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羥基、羥烷基、巰基、甲酰基、乙酰基、乙酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基；

2）含有一個或多個相同或不同的選自氮、氧或硫原子的相同或不同雜原子的5元芳雜環，該芳雜環可以任選地被一個或多個相同或不同的選自鹵原子和烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷基羰基的取代基所取代。

其中，當R₁為苯基、α-或β-萘基或5元芳雜環基時，它們的取代基中烷基和其它基團的烷基部分都含有1-4個碳原子，以及烯基和炔基含有2-8個碳原子，而芳基是苯基或α-或β-萘基。

R₂代表：

1）任選地被一個或多個相同或不同的選自下面的原子或基團取代的苯甲酰基：鹵原子、含有1-4個碳原子的烷基、含有1-4個碳原子的烷氧基或者三氟甲基、噻吩甲酰或呋喃甲酰；

2）R₃-O-CO-基，式中R₃代表：

a.含有1-8個碳原子的烷基、含有2-8個碳原子的烯基、含有3-6個碳原子的炔基、含有3-6個碳原子的環烷基、含有4-6個碳原子的環烯基、含有7-10個碳原子的雙環烷基，這些基團可以任選地被選自下面的一個或多個取代基取代：鹵原子、羥基、含有1-4個碳原子的烷氧基、其每個烷基部分含有1-4個碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代基、哌嗪-1-基（可以任選地被含有1-4個碳原子的烷基或其烷基部分含有1-4個碳原子的苯基烷基在4-位上取代）、含有3-6個碳原子的環烷基、含有4-6個碳原子的環烯基、苯基（可以任選地被一個或多個選自鹵原子、含有1-4個碳原子的烷基、或含有1-4個碳原子的烷氧基取代）、氰基、羧基或烷基部分含有1-4個碳原子的烷氧羰基；

b.任選地被一個或多個選自下面的原子或基團取代的苯基或α-或β-萘基：鹵原子或含有1-4個碳原子的烷基或含有1-4個碳原子的烷氧基或者是優選自呋喃基和噻吩基的5元芳雜環；