[發(fā)明專利]甲鈷胺凍干組合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210434853.7
• 申請日: 2012-11-02
• 公開（公告）號: CN102895200A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫永平;趙砥;朱勝節(jié);余記川;李愛菊;毛書平
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北人民制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/714;A61P7/06;A61P25/02
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;武晶晶

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種甲鈷胺凍干組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

甲鈷胺，又稱甲基維生素B₁₂，其化學(xué)名稱為：Coα-[α-(5，6)-二甲基苯并咪唑基]-Coβ-甲鈷酰胺。

甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B₁₂，參與一碳單位循環(huán)，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用。臨床用于周圍神經(jīng)病和因缺乏維生素B₁₂引起的巨幼細(xì)胞性貧血的治療。目前臨床使用的有關(guān)甲鈷胺的劑型有注射液、凍干粉針、片劑、膠囊。因甲鈷胺用量很小(現(xiàn)有規(guī)格為0.5mg/片或粒)，口服制劑如片劑、膠囊難以解決其含量均勻度問題，而含量均勻度控制不好易導(dǎo)致臨床使用時(shí)血藥濃度波動(dòng)大。

由于甲鈷胺對光極其不穩(wěn)定，在一般的制劑中均難以確保其光穩(wěn)定性和貯藏穩(wěn)定性。

為解決其穩(wěn)定性差的問題，JP4049239(A)提出將甲鈷胺用環(huán)糊精或其類似物包合后給藥，但由于甲鈷胺分子量較大(分子量1344.38)，用環(huán)糊精包合的效果值得推敲。JP53009312指出加入還原糖可避免甲鈷胺光降解。CN200480012108.7公開了一種高含量甲基維生素B12的凍干制劑，該凍干制劑以蔗糖或乳糖作為賦形劑，相對于糖類和糖醇類的總重量，含有至少20重量％的非晶形狀態(tài)的所述賦形劑，同時(shí)該凍干制劑還含有pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑等。

現(xiàn)有技術(shù)表明，甲鈷胺凍干粉針存在光穩(wěn)定性不好，貯藏過程中有關(guān)物質(zhì)易于增大等；為減少有關(guān)物質(zhì)增長，需加入抗氧化劑等其他可能會(huì)引起注射安全性的輔料；市售包裝需采用特殊避光措施，給生產(chǎn)使用均帶來不便等缺陷。因此本發(fā)明的目的在于開發(fā)出一種穩(wěn)定性好、處方及制備工藝簡單、無須特殊避光措施的甲鈷胺凍干粉針。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人通過深入研究，驚奇地發(fā)現(xiàn)了一種對光熱穩(wěn)定的甲鈷胺凍干組合物，該凍干組合物包含作為賦形劑的水溶性聚合物，從而明顯增強(qiáng)甲鈷胺對光熱的穩(wěn)定性。

本發(fā)明的目的是提供一種對光熱穩(wěn)定的甲鈷胺凍干組合物。

本發(fā)明的另一目的是提供上述甲鈷胺凍干組合物的制備方法。

具體地說，本發(fā)明提供了一種甲鈷胺凍干組合物，它包含甲鈷胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽和水溶性聚合物。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述的甲鈷胺可以是旋光體，也可以是消旋體。所述甲鈷胺藥理學(xué)上可接受的鹽可選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、或磷酸等無機(jī)酸的鹽，或者酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、甲苯磺酸或甲磺酸等有機(jī)酸的鹽。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述的甲鈷胺凍干組合物中，甲鈷胺或其藥理學(xué)上可接受的鹽與水溶性聚合物賦形劑的重量比為1∶0.1～600；優(yōu)選地，為1∶40～500；最優(yōu)選地，為1∶100～300。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，所述的甲鈷胺凍干組合物，其單位劑量為每瓶含有甲鈷胺0.05～100mg；優(yōu)選地，為0.1～50mg；最優(yōu)選地，為0.5～5mg。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述的水溶性聚合物，是指相對分子量在2000以上并具有凍干賦形劑功能的水溶性的聚合物，選自水溶性聚糖類，如葡聚糖、果聚糖、甘露聚糖；水溶性聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；分子量大于或等于2000的聚乙二醇(PEG)；明膠類如水解明膠；阿拉伯膠；和蛋白質(zhì)類如白蛋白中的一種或兩種以上(含兩種)。

在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，所述水溶性聚合物為葡聚糖或分子量高于5000的水溶性聚乙烯吡咯烷酮。

在本發(fā)明的一種特別優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的水溶性聚合物為葡聚糖。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述的甲鈷胺凍干組合物還可進(jìn)一步含有輔助賦形劑，這里，所述的輔助賦形劑為非聚合物。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述的輔助賦形劑，選自非聚合物的糖類如蔗糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、棉子糖、果糖、己糖、海藻糖等；非聚合物的糖醇類如山梨醇、甘露醇、肌醇、木糖醇等；和氨基酸類如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸等中的一種或兩種以上(含兩種)。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述甲鈷胺凍干組合物，可進(jìn)一步含有pH調(diào)節(jié)劑。所述的pH調(diào)節(jié)劑可選自鹽酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸二氫鈉、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸一氫鈉、氫氧化鈉、乳酸、乳酸鈉、醋酸鈉、葡甲胺等。

在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述水溶性聚合物與輔助賦形劑的配比，以重量表示時(shí)，為100∶0.1～50；優(yōu)選地，為100∶20～30。