[發(fā)明專利]一種吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210433907.8
• 申請(qǐng)日: 2012-11-05
• 公開（公告）號(hào): CN102936251A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于杰;呂靜;余茂芝;劉漢
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海畢得醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制備方法。?

背景技術(shù)

蛋白酪氨酸激酶(protein?tyrosine?kinases，PTKs)是目前效果明顯且前景廣闊的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)之一。相對(duì)于單靶點(diǎn)藥物和多種單靶點(diǎn)藥物聯(lián)用來說，多靶點(diǎn)藥物具有更多優(yōu)越性：可避免產(chǎn)生藥物相互作用，減少不良反應(yīng)，治療作用全面等。酪氨酸激酶在細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)和增殖中起著非常重要的作用，發(fā)展選擇性的蛋白激酶抑制劑來阻斷或調(diào)控由于這些信號(hào)通路異常產(chǎn)生的疾病已被廣泛認(rèn)為是抗腫瘤藥物開發(fā)的一個(gè)富有前景和有效的研究策略。?

PTKs小分子抑制劑按其結(jié)構(gòu)類別分為：1)最早報(bào)道的是天然的小分子抑制劑；2)之后是一類具有2-苯氨基嘧啶單元的化合物；3)亞芐基丙二腈類；4)2-亞甲基-4-環(huán)戊烯-1，3-二酮類；5)吲哚類；6)一系列含苯酚結(jié)構(gòu)的化合物；7)水楊酰苯胺類；8)喹喔啉類；9)二苯氨基鄰苯二甲酰亞胺類；10)苯氨基嘧啶類。其中，4-苯氨基嘧啶類是一大類PTKs抑制劑，也是研究較廣泛的一類PTKs抑制劑，主要包括喹唑啉類、吡啶并嘧啶類、吡咯并嘧啶類以及嘧啶并嘧啶類。其中，4-苯氨基吡咯并嘧啶類化合物在20世紀(jì)90年代就有大量報(bào)道，其中CGP59326(18)抑制EGFR酪氨酸激酶的IC50為27nmol·L^-1，經(jīng)進(jìn)一步研究證明了該化合物不僅在體外具有選擇性的抗EGFR陽(yáng)性細(xì)胞增生的活性，在動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)時(shí)也表現(xiàn)出抑制EGFR陽(yáng)性的人腫瘤移植細(xì)胞生長(zhǎng)的活性。?

吡咯[2，3-d]嘧啶的化合物及其4，6位取代物是蛋白酪氨酸激酶抑制劑藥物中4-苯氨基吡咯并嘧啶類化合物的一個(gè)重要中間體，但是，現(xiàn)有的生產(chǎn)合成工藝步驟長(zhǎng)，反應(yīng)難，收率低，無法滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制備方法，具有操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和、收率高、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。?

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)解決方案：?

本發(fā)明所述吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物具有如下通式：4-X-6-R₁-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，其中，X為鹵素、羥基或氨基，R₁為甲基、苯基、鹵素。具體制備方法包括如下步驟：?

1)將氫化鈉和反應(yīng)溶劑的混合物冷卻到-20℃～室溫，緩慢地加入溶解于上述反應(yīng)溶劑中的4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶液，攪拌，直到氫氣產(chǎn)生為止，再加入苯磺酰氯，反應(yīng)加熱到室溫?cái)嚢?～1.5h，過濾，干燥得到中間體4-X-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。?

2)將堿試劑和四氫呋喃的混合液冷卻到-60℃以下，緩慢加入正丁基鋰溶液，反應(yīng)液升溫到-10～0℃，攪拌10～30min。之后將混合物再冷卻到-60℃以下，緩慢地加入溶解于四氫呋喃的4-X-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，之后加入催化劑四三苯基膦鈀和鹵代烴，將反應(yīng)混合物回流下攪拌至反應(yīng)完成。經(jīng)過萃取，干燥，真空濃縮，得到中間體4-X-6-R₁-7-苯磺?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。?

3)將堿試劑和溶解于反應(yīng)溶劑中的4-X-6-R₁-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的混合液，攪拌1～16h，經(jīng)過分離，洗滌、干燥，提純，生成目的產(chǎn)物4-X-6-R₁-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。?

其中，本發(fā)明中上保護(hù)基的步驟1)中氫化鈉∶苯磺酰氯∶4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物質(zhì)的量比為1.5～2∶1～2∶1～1.5，優(yōu)選為1.5∶1∶1；氫化鈉摘?dú)涞姆磻?yīng)溫度優(yōu)選為0℃。?

進(jìn)一步，本發(fā)明中6位上基團(tuán)的步驟2)中正丁基鋰∶4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶∶鹵代烴∶四三苯基磷鈀的物質(zhì)的量比為1～2∶1～1.5∶1～1.5∶0.01～0.1，優(yōu)選1.1∶1.2∶1∶0.05。?

所述鹵代烴為碘甲烷、碘苯或1，2-二溴四氯乙烷。?

步驟2)中所述堿試劑為無機(jī)堿或有機(jī)堿，具體選自N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)、四甲基乙二胺(TMEDA)、三乙胺(TEA)、乙二胺或二異丙?胺，優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)。?