[發(fā)明專利]一種吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210433907.8
• 申請日: 2012-11-05
• 公開（公告）號: CN102936251A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發(fā)明（設計）人: 于杰;呂靜;余茂芝;劉漢
• 申請（專利權）人: 上海畢得醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

1)將氫化鈉和反應溶劑的混合物冷卻到-20℃～室溫，緩慢地加入溶解于上述反應溶劑的4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶液，攪拌，直到氫氣產(chǎn)生，再加入苯磺酰氯，反應加熱到室溫，攪拌1～1.5h，過濾，干燥得到中間體4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；

2)將堿試劑和四氫呋喃的混合液冷卻到-60℃以下，緩慢加入正丁基鋰溶液，反應液升溫到-10～0℃，攪拌10～30min，冷卻到-60℃以下，緩慢地加入溶解于四氫呋喃的4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，之后加入催化劑四三苯基膦鈀和鹵代烴，將反應混合物回流下攪拌至反應完成，經(jīng)過萃取，干燥，真空濃縮，得到中間體4-X-6-R₁-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；

3)將堿試劑和溶解于反應溶劑中的4-X-6-R₁-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的混合液，攪拌1～16h，經(jīng)過分離，洗滌、干燥，提純，生成目的產(chǎn)物4-X-6-R₁-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；

其中，步驟1)中氫化鈉∶苯磺酰氯∶4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物質(zhì)的量比為1.5～2∶1～2∶1；

步驟2)中正丁基鋰∶4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶∶鹵代烴∶四三苯基磷鈀的物質(zhì)的量比為1～2∶1～1.5∶1～1.5∶0.01～0.1；

步驟3)中堿試劑與4-X-6-R₁-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物質(zhì)的量比為5～1∶1；

X為鹵素、羥基或氨基，R₁為甲基、苯基或鹵素。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中氫化鈉∶苯磺酰氯∶4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物質(zhì)的量比優(yōu)選為1.5∶1∶1。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中正丁基鋰∶4-X-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶∶鹵代烴∶四三苯基磷鈀的物質(zhì)的量比優(yōu)選為1.1∶1.2∶1：0.05。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中堿溶劑與4-X-6-R₁-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的物質(zhì)的量比優(yōu)選為5∶1。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)或甲苯。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述堿試劑選自N，N-二異丙基乙胺、四甲基乙二胺、三乙胺、乙二胺或二異丙胺。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述堿試劑優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺。

8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中鹵代烴為碘甲烷、碘苯或1，2-二溴四氯乙烷。

9.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中堿試劑選自氫氧化鈉、甲醇、叔丁醇鉀、甲醇鉀或叔丁醇鈉。

10.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述堿試劑優(yōu)選叔丁醇鉀。