[發明專利]雙功能肽、所述雙功能肽與核酸分子形成的復合物以及治療腫瘤的藥物組合物

有效

• 申請號: 201210432105.5
• 申請日: 2012-11-01
• 公開（公告）號: CN103788211B
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發明（設計）人: 黃永焯;王慧媛
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K47/64;A61K38/07;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司11225
• 代理人: 朱梅,徐琳

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，更具體而言，本發明涉及一種雙功能肽，所述雙功能肽能夠誘導癌細胞凋亡和促進肽及其復合物跨越細胞膜。同時，本發明還涉及一種由所述雙功能肽與核酸分子形成的復合物、包含所述復合物和抗癌的化學治療藥物的組合物，以及他們的用途。

背景技術

惡性腫瘤一直以來都威脅著人類的生命。據世界衛生組織報道，癌癥的發病率逐年升高，并且呈現年輕化趨勢。但是，在臨床腫瘤化療過程中，盡管新的化療藥物不斷出現，化療方案不斷改進，仍有超過90%的癌癥患者死于不同程度的腫瘤耐藥；另一方面，臨床上在對惡性腫瘤病人進行化學治療時，給予的藥物劑量一般為“可耐受的最大劑量”，而絕大部分抗腫瘤藥物缺乏對腫瘤細胞的選擇性，在殺傷腫瘤細胞的同時，也產生嚴重的全身不良反應。因此，如何在保證化療藥物有效殺滅腫瘤細胞的同時，通過各種方式，減少化療藥物的用量，減少毒副反應，以保護機體的正常細胞、組織和器官免于細胞毒藥物的損害，是目前醫學科研工作者們研究的重要課題之一。

同時，腫瘤組織十分復雜，包含有各群、各期和各型的腫瘤細胞。例如，腫瘤由增殖細胞群（干細胞），非增殖細胞群（G0期細胞），無增殖能力細胞群組成；此外還有化療后產生的耐藥細胞群。其中，增殖細胞群（干細胞）又由G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（細胞分裂前期）和M期（細胞分裂期）構成。而腫瘤化療藥物的作用機制大多是單一的，所以很難用一種藥物來抑制和殺滅腫瘤。

美國國立癌癥研究所已經提出，癌癥的治療可以借鑒艾滋病，單獨使用一種藥物效果很差，而聯合使用時作用極有可能得到增強，因此對于癌癥的治療，也可采取“雞尾酒”療法。在已公開的文獻中，Thierry Conroy等研究了342位胰臟癌初級階段的患者并發現，用奧沙利鉑（Oxaliplatin）、伊立替康（Irinotecan）、亞葉酸鈣（Leucovorin）以及氟尿嘧啶（fluorouracil）四種化療藥物聯合用藥與單一使用吉西他濱（Gemcitabine）相比，可以提高胰臟癌患者平均存活率高達6成（參見文獻Conroy T,Desseigne F,Ychou M,et al.FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer.The New England Journal of Medicine 2011,364:1817-1825）；Massague等人研究發現同時抑制了四個導致乳腺癌癌細胞轉移至肺部的基因與一次只抑制一個基因相比可以更有效地阻止癌癥轉移（參見文獻Gupta GP，Nguyen DX,Chiang AC,Bos PD,Kim JY，Nadal C,Gomis RR,Manova-Todorova K,MassaguéJ.Mediators of vascular remodelling co-opted for sequential steps in lung metastasis.Nature 2007,446:765-770）；van Vlerken等將可以誘導凋亡的神經酰胺與化療藥紫杉醇聯用（參見文獻van Vlerken LE,Duan Z,Little SR,Seiden M,Amiji MM.Augmentation of therapeutic efficacy in drug-resistant tumor models using ceramide coadministration in temporal-controlled polymer-blend nanoparticle delivery systems.The AAPS journal 2010,12:171-180）；Lee等將中藥成分丹參酮引入阿霉素多藥耐藥細胞，可以增強耐藥細胞對阿霉素的吞噬（參見文獻Lee WYW，Cheung CCM,Liu KWK,Fung KP，Wong J,Lai PBS,Yeung JHK.Cytotoxic effects of tanshinones from salvia miltiorrhiza on doxorubicin-resistant human liver cancer cells.Journal ofnatural products 2010,73:854-859）。這些“雞尾酒”療法，聯合兩種及以上的藥物治療惡性腫瘤，憑借藥物間的藥效作用互為補充并增強，己在臨床上體現出明顯的效果。