[發明專利]一種制備非布索坦的方法

有效

• 申請號: 201210431825.X
• 申請日: 2012-11-01
• 公開（公告）號: CN103788012A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 王威;徐虹;張錚;任娟
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團西南合成制藥股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明屬于藥物的化學合成領域，具體而言，涉及一種新的制備非布索坦的方法。

背景技術

痛風是由于體內產生的尿酸過多而導致的高尿酸血癥，一直以來都是引起致殘性麻痹的重要原因之一，近年來其發病率一直呈現上升的趨勢。尿酸的生成是一個很復雜的過程，需要一些本酶的參與，其中黃嘌呤氧化酶是一種主要的促進尿酸合成的酶。

非布索坦是一種選擇性抑制黃嘌呤氧化酶活性的抑制劑，能有效地降低痛風病患者體內尿酸的水平，其英文名為：Febuxostat，化學結構式如式I所示，化學名為：2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸，CAS編號：144060-53-7。

非布索坦由日本帝人公司開發，2004年日本上市，2008年在歐洲上市，FDA于2009年批準在美國上市。目前該藥現有較經典的合成方法主要有以下幾類：

1.起始原料苯環上已有氰基、硝基、羥基定位取代基，通過將氰基制備成硫代酰胺，然后與2-氯乙酰乙酸乙酯關環制備噻唑環，再還原硝基后進行氰基取代。此類合成方法的代表文獻有（例如）美國專利文獻US5614520，其合成工藝如下：

此方法要用到劇毒物氰化鉀和氰化亞銅，工藝的安全性很難保障，不適合大規模工業化生產。另外還原硝基時要用到昂貴的鈀炭做催化劑，導致原料成本偏高。

2.另一類是經過工業優化后的路線，避免了直接用氰化物上氰基，此類合成方法的代表文獻有（例如）日本專利文獻JP1994329647，工藝過程如下：

此類方法的關鍵是先通過制備醛基后再引入氰基，制備醛基的方法使用了昂貴、高腐蝕性的三氟乙酸，成本高，對設備損耗大，不易工業化。

另有日本專利文獻JP11060552、JP1045733報道用多聚磷酸做溶劑來引入醛基，但多聚磷酸在反應過程中會聚合變得極為粘稠，不利于生產操作，并且產品純度低。

中國專利文獻CN102002017報道了使用多聚磷酸與多種強酸分別組合，配成混酸做溶劑來制備醛基，此方法由于仍會使用大量的強酸而導致酸污染較大。

3.起始原料已有三個準確定位基，不經過關環步驟制備噻唑環，而是直接兩環對接，此類合成方法的代表文獻有（例如）中國專利文獻CN102285937，其工藝過程如下：

此類合成方法中要用到較昂貴的四三苯基磷鈀做催化，原料成本較高；制備硼酸頻哪醇酯與雙環對接這兩步反應的收率都比較低，分別只有72%和75%。并且都需要過柱純化，導致操作周期長，不適合應用于實際生產中。

發明內容

為解決上述現有技術中存在的問題，本發明提供了一種新的制備非布索坦的方法。

具體而言，本發明提供：

（1）一種制備非布索坦的方法，其中，所述的非布索坦如式I所示：

式I，

所述的方法包括：

使式V所示的化合物在水解催化劑的存在下進行如下所示的水解反應，以得到所述的非布索坦：

（2）根據（1）所述的方法，其中，所述的水解催化劑與式V所示的化合物的摩爾比為(1-10):1；更優選為(1-5):1。

（3）根據（1）所述的方法，其中，所述的水解催化劑為堿；優選地，所述的堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。

（4）根據（1）所述的方法，其中，所述的水解反應的反應溫度為50℃至80℃；更優選為65℃至75℃。

（5）根據（1）所述的方法，其中，所述的水解反應的反應時間為1-8小時；更優選為2-5小時。

（6）根據（1）-（5）中任意一項所述的方法，其中，式V所示的化合物是通過使式IV所示的化合物在脫水劑的存在下進行如下所示的脫水反應而制備得到的：

（7）根據（6）所述的方法，其中，所述的脫水劑為酸性脫水劑；所述的酸性脫水劑優選選自：三氯氧磷、氯化亞砜、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐或五氧化二磷；更優選為三氯氧磷或氯化亞砜。

（8）根據（6）所述的方法，其中，所述的脫水反應的反應溫度為-10℃至100℃；優選為50℃至70℃。

（9）根據（6）所述的方法，其中，所述的脫水反應的反應時間為1-10小時；優選為2-6小時。

（10）根據（6）所述的方法，其中，所述的脫水劑與式IV所示的化合物的摩爾比為(2-20):1；優選為(4-7):1。