[發明專利]一種制備非布索坦的方法

有效

• 申請號: 201210431825.X
• 申請日: 2012-11-01
• 公開（公告）號: CN103788012A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 王威;徐虹;張錚;任娟
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團西南合成制藥股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

1.一種制備非布索坦的方法，其中，所述的非布索坦如式I所示：

式I，

所述的方法包括：

使式V所示的化合物在水解催化劑的存在下進行如下所示的水解反應，以得到所述的非布索坦：

2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述的水解催化劑與式V所示的化合物的摩爾比為(1-10):1；更優選為(1-5):1。

3.根據權利要求1所述的方法，其中，所述的水解催化劑為堿；優選地，所述的堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。

4.根據權利要求1所述的方法，其中，所述的水解反應的反應溫度為50℃至80℃；更優選為65℃至75℃。

5.根據權利要求1所述的方法，其中，所述的水解反應的反應時間為1-8小時；更優選為2-5小時。

6.根據權利要求1-5中任意一項所述的方法，其中，式V所示的化合物是通過使式IV所示的化合物在脫水劑的存在下進行如下所示的脫水反應而制備得到的：

7.根據權利要求6所述的方法，其中，所述的脫水劑為酸性脫水劑；所述的酸性脫水劑優選選自：三氯氧磷、氯化亞砜、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐或五氧化二磷；更優選為三氯氧磷或氯化亞砜。

8.根據權利要求6所述的方法，其中，所述的脫水反應的反應溫度為-10℃至100℃；優選為50℃至70℃。

9.根據權利要求6所述的方法，其中，所述的脫水反應的反應時間為1-10小時；優選為2-6小時。

10.根據權利要求6所述的方法，其中，所述的脫水劑與式IV所示的化合物的摩爾比為(2-20):1；優選為(4-7):1。

11.根據權利要求6所述的方法，其中，式IV所示的化合物是通過使式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸芐酯與式III所示的格氏試劑發生如下所示的格氏反應而制備得到的：

其中，在式III中，M為鎂或鋅，優選為鎂；

X為鹵素，優選為氯、溴或碘，更優選為溴。

12.根據權利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反應的反應溫度為-20℃至15℃，優選為-10℃至0℃。

13.根據權利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反應的反應時間為1-10小時，優選為2-5小時。

14.根據權利要求11所述的方法，其中，式VI所示的2-溴-4-甲基噻唑甲酸芐酯與式III所示的格氏試劑的摩爾比為(1-1.3):1，優選為1:1。

15.根據權利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反應是在非質子性溶劑中進行的，所述的非質子性溶劑優選選自四氫呋喃、乙醚或苯，更優選為四氫呋喃。

16.根據權利要求11所述的方法，其中，所述的格氏反應是用質子性試劑進行淬滅的，所述質子性試劑優選選自：1重量%的鹽酸水溶液或10重量%的氯化銨水溶液，更優選為10重量%的氯化銨水溶液。

17.根據權利要求11所述的方法，其中，式III所示的格氏試劑是通過使式II所示的5-鹵代-2-異丁氧基苯甲酰胺與活性金屬M發生如下所示的反應而制備得到的：

其中，所述的活性金屬M為鎂或鋅，優選為鎂；X為鹵素，優選為氯、溴或碘，更優選為溴。