[發明專利]一種磷脂酰乙醇胺的制備

無效

• 申請號: 201210430649.8
• 申請日: 2012-11-02
• 公開（公告）號: CN102964378A
• 公開（公告）日: 2013-03-13
• 發明（設計）人: 曹亮
• 申請（專利權）人: 艾韋特(溧陽)醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化合物制備技術領域，更具體地是指一種磷脂酰乙醇胺新的制備方法。?

背景技術

脂質體最初是由英國學者Bangham將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。磷脂分散在水中形成多層囊泡，每層均為脂質的雙分子層，后來將這種具有類似生物膜結構的雙分子小囊稱為脂質體。1971年英國萊門等人開始將脂質體用于藥物載體。從此脂質體作為一種靶向給藥系統新劑型，開始引起全世界的關注。?

磷脂酰乙醇胺(PE)是一類重要的磷脂類化合物，其應用相對較早的是在食品加工及保健品研究等領域，隨著研究的不斷進步，特別是高純度的磷脂酰乙醇胺(PE)的制備方法的完善，磷脂酰乙醇胺(PE)逐漸地被人們應用到藥物制劑領域，在如今最活躍的脂質體技術領域，高純度磷脂酰乙醇胺(PE)不僅是脂質體技術的重要原料之一，而且其衍生物也正在顯現出越來越大的學術價值和應用價值。?

在(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.vol.75.1978.4074-4077)文獻中，一種方法是采用三步反應，化合物I先與三氯氧磷反應生成磷酰二氯，然后與乙醇胺反應生成環狀物，最后水解開環得到磷脂酰乙醇胺。另一種方法是采用四步反應，也是首先與三氯氧磷反應生成磷酰二氯，隨后與乙二醇反應，得到的化合物再與溴化鋰反應，生成磷脂酸溴化酯，最后與氨水反應得到磷脂酰乙醇胺。?

專利CN101805367中，公開的磷脂酰乙醇胺制備方法中，通過疊氮鈉，然后在高壓條件下Pd催化還原得到磷脂酰乙醇胺。?

上述現有技術都存在以下缺陷：1.使用三氯氧磷，疊氮鈉等劇毒品或危險品試劑，原料不容易得到，對環境污染大；2.成本高昂，使用Pd等貴金屬做催化劑；3.操作繁瑣，副產物多，不利于工業化大生產。?

為了克服上述現有技術的缺陷，本發明中提供一種合成磷脂酰乙醇胺的方法，該方法具有該工藝路線簡單，所用試劑廉價易得，收率高，操作簡單，綠色環保，適合工業化生產等優點。?

發明內容

本發明中提供一種合成磷脂酰乙醇胺的方法，其特點是，包括下列步驟：?

a)在三氯化磷/咪唑的有機溶劑條件下，在一定反應溫度下攪拌，然后加入適量的堿，緩慢滴加化合物I反應，得到化合物II；?

b)在反應溶劑中加入化合物II，緩慢加入耦合試劑和乙醇胺反應得到化合物III；?

c)將化合物III溶于溶劑中，加入有機酸和低濃度過氧化氫，常溫下攪拌，氧化得到目的產物IV；?

其反應式如下：?

其中，R＝CH₃(CH₂)_n，n＝3-20。?

在步驟a中，有機溶劑為甲苯、苯、氯苯、二氯甲烷、DMF、THF、二氧六環、乙腈、丙酮、二甲基乙酰胺、DMSO，其中最優選為甲苯；?

反應溫度為-30-80℃，其中優選為-5-25℃；?

堿為三乙胺、碳酸鉀、DIEA、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀等有機和無機堿，其中優選為三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉，最優選為三乙胺；?

化合物I、三氯化磷、咪唑用量的摩爾比為1∶0.5-20∶0.5-50，其中優選的化合物I∶三氯化磷∶咪唑用量的摩爾比為1∶2-5∶5-15。?

在步驟b中，反應溶劑選自吡啶、NMP、DMF、三乙胺、DMSO、二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯、乙腈或乙酸乙酯及其它們的混合物，其中最優選為無水吡啶、DMF、NMP、二氯甲烷及它們的混合物；?

反應溫度為0-100℃，其中優選為0-30℃；?

耦合試劑為EDC.HCl，DCC，DIC，特戊酰氯，化合物V，化合物VI，草酰氯，其中優選為特戊酰氯，化合物V，化合物VI，草酰氯，最為優選為草酰氯；?

化合物II、耦合劑、乙醇胺比例為1∶0.5-20∶0.5-20，其中優選為，化合物II∶耦合劑∶乙醇胺為1∶1.5-5∶1.5-5。?

在步驟c中，溶劑選自吡啶、NMP、DMF、三乙胺、DMSO、二氯甲烷、THF、氯仿、甲苯、苯、乙腈或乙酸乙酯，其中最優選為二氯甲烷、THF；?

低濃度雙氧水濃度為1％-30％，優選為5％-15％；?

酸選自乙酸，甲酸，丙酸，三氟乙酸，檸檬酸，馬來酸，鹽酸，硫酸或硝酸，其中優選為三氟乙酸。?

本發明與現有技術的區別在于：?

1.第一步，采用三氯化磷替代劇毒品三氯氧磷，原料廉價易得；?