[發明專利]一種含PEG化芐基三唑基的噠嗪酮類化合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201210430544.2
• 申請日: 2012-11-01
• 公開（公告）號: CN102898421A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 張現忠;方緯;牟甜甜
• 申請（專利權）人: 張現忠;方緯;牟甜甜
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K51/04;A61K101/02
• 代理公司: 北京萬科園知識產權代理有限責任公司 11230
• 代理人: 劉俊玲;張亞軍

技術領域

本發明涉及一類噠嗪酮類化合物，具體涉及一種含PEG化芐基三唑基的噠嗪酮類化合物及制備方法和應用。

背景技術

盡管冠心病的診斷和治療方法不斷發展，在世界范圍內，冠心病仍是威脅人類健康最嚴重的疾病。在我國，冠心病的發病率及死亡率均呈上升趨勢。2008年我國衛生事業發展統計公報顯示，心臟病在我國城市、農村居民中的死亡專率（1/10萬）分別為121.00和87.10，分別占城市和農村居民死亡原因構成的19.65%和14.11%，成為我國城鄉人群的第二位死亡原因。據世界衛生組織（WHO）估計，到2020年左右，我國會迎來心血管疾病（主要為冠心病）的“流行”頂峰。因此，冠心病的早期診斷和預后評價顯得尤為重要。

心肌灌注顯像用于心臟病無創檢查始于上世紀70年代，其巨大的診斷價值已在世界范圍內被廣泛接受，成為目前冠心病診斷、療效評價以及預后判斷的最重要的影像學方法之一。心肌灌注單光子發射計算機斷層（SPECT）顯像技術是當前臨床上用于冠心病檢測的無創性灌注顯像的主要方法。但是，與SPECT相比，正電子發射斷層（PET）顯像有更高的空間和時間分辨率，可以有效降低組織衰減，可以定量心肌血流和冠狀動脈血流儲備。另外，正電子核素的短半衰期可有效減少靶組織周圍的輻射劑量，并縮短靜息和運動顯像間隔。常用的心肌灌注PET顯像劑包括：¹⁵O-H₂O，¹³N-NH₃和⁸²Rb等。但上述顯像劑半衰期均較短，臨床應用受到很大的限制。而¹⁸F相對于其他正電子核素，半衰期較長（t_1/2=109.8min）；具有較低的正電子能量（512keV)，對正常組織的輻射損傷較小；其范德華半徑與氫相似，不會影響標記化合物的生物活性，因此，研制新型的氟-18標記的心肌灌注顯像劑具有重要的現實意義。

心肌組織中，線粒體的重量約占30%。位于線粒體內膜中的呼吸鏈（電子傳遞鏈）由四種線粒體復合體(MC-I、II、III、IV)組成，其中MC-I（NADH-泛醌氧化還原酶）是該鏈的開端。它包括NADH和H⁺，通過氧化NADH啟動電子傳遞。最近報道的幾種PET心肌灌注顯像劑均為MC-I抑制劑類似物，如¹⁸F-FDHR（Robert?C.Marshall,et?al.J?Nucl?Med,2004,45:1950-1959），¹⁸F-4-（1,3-二氮雜萘衍生物）（Ajay?Purohit,et?al.Bioorgan?Med?Chem?Lett,2007,17:4882-4885），BMS-747158-02（Padmaja?Yalamanchili,et?al.J?Nucl?Cardiol,2007,14:782-788），[¹⁸F]FP2OP（Tiantian?Mou,et?al.Bioorgan?Med?Chem,2010,18:1312-1320），[¹⁸F]FP1OP（Tiantian?Mou,et?al.J?Nucl?Med,2012,53:472-478）等。但是以上顯像劑存在水溶液中穩定性差、在心肌中清除過快或者在肝臟中代謝較慢等不足之處。因此設計合成新的而且性能更優的正電子心肌灌注顯像劑是有實際需求的。噠螨靈是MC-I的抑制劑之一，如何對噠螨靈進行結構修飾，將其轉化為可用于氟-18標記的噠嗪酮類標記前體，并制備氟-18標記的噠嗪酮類心肌灌注顯像劑是本發明需要解決的課題和主要目的。

發明內容

本發明的首要目的在于提供一類具有穩定性好、生物性能好、靶與非靶比值高、心肌攝取值高等優良性能的新的噠嗪酮類化合物，及放射性氟-18標記的該噠嗪酮類化合物。

本發明的另一目的在于提供所述的化合物的制備方法。

本發明的再一目的是提供所述的放射性氟-18標記的噠嗪酮類化合物在制備心肌灌注顯像劑中的應用。

為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案：

提供一類含聚乙二醇修飾的（PEG化）芐基三唑基的噠嗪酮類化合物，其分子式為Fmppn，其結構如下式（1）所示：

其中，n取1-8的整數，優選n=1-3；F可以是¹⁹F或¹⁸F。

本發明還提供所述噠嗪酮類化合物的制備方法。

當所述式(1)中的F為¹⁹F時，其制備方法包括如下步驟：