[發(fā)明專利]一種采用SFC提純奧利司他的方法

無效

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• 申請日: 2012-11-01
• 公開（公告）號: CN103788029A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設計）人: 王冰冰;朱雨庭;盛曉宇
• 申請（專利權）人: 江蘇漢邦科技有限公司
• 主分類號: C07D305/12
• 分類號: C07D305/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種有機化合物的提純方法，具體來說，本發(fā)明涉及一種SFC制備高質量奧利司他的方法及其工藝。

背景技術

奧利司他（Orlistat）是鏈霉菌屬的天然產物Lipstatin（利普斯他汀）經氫化后的衍生物，化學名為S-2-甲酰胺基-4-甲基戊酸（S）-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧-2-乙氧基]甲基}十二烷酯。奧利司他為瑞士巴塞爾豪夫邁.羅氏有限公司研發(fā)的減肥藥，它是長效和強效的特異性胃腸道脂肪抑制劑，通過與胃和小腸腔內胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部分形成共價鍵使酶失活而發(fā)揮治療作用，失活的酶不能將食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。

國內外對奧利司他的制備和提純的研究已經比較多。在發(fā)酵方面，早在1986年美國專利就公開了用色譜法濃縮和純化得到奧利司他的方法，即將發(fā)酵物Lipstatin用溶媒浸泡后濃縮，再上柱洗脫、濃縮，之后經氫化后用庚烷結晶；中國專利公開的提純方法包括先用中等極性的溶媒溶解樣品，過濾去雜質、結晶，再用非極性溶媒進行重溶解、重結晶，以達到提純的目的；還有專利公開了一種使用動態(tài)柱制備高質量奧利司他的方法。雖然這些公開的純化奧利司他的方法比較簡單，但是勢必會帶來溶解用量增加、收率偏低、環(huán)境污染等問題，從而造成成本大大增加，失去發(fā)酵的成本競爭優(yōu)勢。

本發(fā)明提供了一種SFC提純奧利司他的方法和工藝，采用超臨界CO₂作為主要流動相，添加少量有機溶劑作為改性劑，有機溶劑用量少，超臨界CO₂經減壓后變?yōu)闅鈶B(tài)揮發(fā)，大量制備時可回收利用，綠色環(huán)保，成本低，后續(xù)處理簡單。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是通過篩選SFC的各項色譜分離條件，包括CO₂流速、改性劑種類和流速、溫度、壓力、色譜柱型號和規(guī)格等技術參數，獲得快速、準確、高效、經濟的純化奧利司他的SFC制備方法，該方法包括以下步驟：

（1）將奧利司他樣品用有機溶劑或有機溶劑和水的混合溶液溶解，如果需要，加入活性炭攪拌脫色，過濾除去微小的固體不溶物，得到濾液作為待純化樣品；

（2）將過濾產物通過進樣泵或者進樣閥注入半制備SFC分離系統；

（3）采用CO₂和改性劑做流動相，調節(jié)系統溫度、壓力、改變色譜柱類型等條件，收集奧利司他餾分，揮干溶劑后得到奧利司他產品。

在進一步的實施方案中，本發(fā)明的奧利司他樣品為干料。

在進一步的實施方案中，步驟（1）中的有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇或它們的混合物。最佳的溶樣選擇是有機溶劑與奧利司他樣品的體積重量比為1：1。

步驟（3）中采用的色譜柱規(guī)格：內徑10~100mm、長度150~300mm，填充固定相為C18、C8，系統中壓力范圍為9MPa~40MPa，溫度范圍為30℃~70℃。

步驟（3）中，采用CO₂和改性劑作為流動相，改性劑為甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、正己烷或它們的混合物，流動相中CO₂與改性劑的體積比（V/V）范圍為100/0~80/20。

具體實施方式

實施例1

奧利司他原料20mg，1ml甲醇溶解，過濾后由自動進樣器注入半制備SFC分離系統中；色譜柱尺寸為Φ10×250mm，C18填料，粒徑為3~50um，CO₂流速為0.8~10.0ml/min，溫度為40℃，背壓為10MPa。采用的紫外光度檢測器的檢測波長為210nm，收集奧利司他出譜峰餾分，經HPLC分析純度≥99.8%。

實施例2

奧利司他原料50mg，1ml甲醇溶解，過濾后由自動進樣器注入半制備SFC分離系統中；色譜柱尺寸為Φ10×250mm，C18填料，粒徑為3~50um，CO₂流速為5.0~20.0ml/min，溫度為40℃，背壓為15MPa。采用的紫外光度檢測器的檢測波長為210nm，收集奧利司他出譜峰餾分，經HPLC分析純度≥99.6%。

實施例3

奧利司他原料50mg，1ml甲醇溶解，過濾后由自動進樣器注入半制備SFC分離系統中；色譜柱尺寸為Φ30×250mm，?C8填料，粒徑為3~50um，CO₂流速為5.0~40.0ml/min，溫度為40℃，背壓為20MPa。采用的紫外光度檢測器的檢測波長為210nm，收集奧利司他出譜峰餾分，經HPLC分析純度≥99.3%。