[發明專利]模擬移動床色譜拆分氟比洛芬對映體的方法

無效

• 申請號: 201210428352.8
• 申請日: 2012-11-01
• 公開（公告）號: CN103787866A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 劉玉明;王亞輝;張大兵
• 申請（專利權）人: 江蘇漢邦科技有限公司
• 主分類號: C07C57/58
• 分類號: C07C57/58;C07C51/47
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種手性藥物的拆分技術，特別是氟比洛芬的模擬移動床色譜分離方法。

背景技術

氟比洛芬，又名氟聯苯丙酸、氟布洛芬，風平片，氟比洛芬是一種優秀的非甾體消炎鎮痛藥，主要用于治療類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎、外傷疼痛和其他疼痛。從化學結構來看，氟比洛芬有一個手性碳原子，有兩個異構體，研究證實R-氟比洛芬在癌癥的抑制上有很好的療效，例如喉癌、腸癌等，但目前藥用的均為其外消旋體，主要用于風濕性關節炎和緩解術后及各種癌癥疼痛。因此，對該藥物的手性拆分具有重大的實際意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種氟比洛芬對映體模擬移動床拆分的方法，為實現上述發明目的采用的技術方案如下：一種氟比洛芬對映體的模擬移動床的拆分方法，其特征在于用表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠為固定相，用正己烷與乙醇的混合溶液為流動相，用模擬移動床系統從氟比洛芬外消旋物中拆分出高純度的R-氟比洛芬和S-氟比洛芬，包括以下步驟：

（1）、將氟比洛芬外消旋體溶于流動相中，濃度為：0~100g/L；

（2）、用模擬移動床拆分氟比洛芬外消旋體；

（3）、濃縮、重結晶得到高純度的兩種氟比洛芬對映體。

本發明具有以下技術效果：本發明采用模擬移動床系統，從氟比洛芬的外消旋體中拆分出具有光學純度的氟比洛芬對映體，工藝簡單，生產連續自動化，產品質量穩定，溶劑采用正己烷與乙醇的混合物，可回收利用，無污染，實現清潔生產。

具體實施方式

1、設備及條件選擇

采用模擬移動床色譜系統，該系統包括洗脫泵、進樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和PLC系統控制器及計算機組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統，氟比洛芬的兩個對映體分別從提余液和提取液兩個出口中流出，每隔一定的時間樣品液和洗脫液入口，提取液和提余液出口沿流動相流動的方向切換至下一支色譜柱。

2、色譜柱填料及流動相(溶劑)選擇

以表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠為手性固定相，填料粒度為1~150um，微粒越小，粒徑分布越窄，越有利于分離；但粒徑越小系統壓力越大，最適宜的粒徑范圍是20~40um。流動相(溶劑)為正己烷與乙醇的混合溶液。

3、分離步驟

A、樣品用流動相溶解，濃度為0~100g/L，色譜系統由4~24根制備柱組成，分為4個區，色譜柱數目越多分離越好，但系統的復雜度及系統壓力越高，最適合的是8~12根，通過模擬移動床色譜系統的控制器，定期控制電磁閥的開閉，使進樣口、萃取液出口及殘余液出口沿流動相的方向定期變換，使氟比洛芬的兩個對映體從提取液和提余液兩個出口流出系統；

B、得到的產品溶液，經過濃縮、重結晶得到純度在95%以上的合格產品；

C、成品檢驗

流動相：正己烷:乙醇=90:10

流速：1.0mL/min

泵：江蘇漢邦科技分析泵

色譜柱：Chiralpak?AD柱(4.6*250mm)

檢測器：江蘇漢邦科技紫外檢測器

檢測波長：260nm

下面結合實例進一步說明本發明：

分離實例一

1、樣品的配制：樣品用流動相溶解，制成濃度為5g/L，經0.45um有機濾膜過濾后備用；

2、模擬移動床參數的選擇：確定參數如下：進樣流速0.4mL/min，洗脫流速2.0mL/min，提取液流速1.4mL/min，提余液流速1.0mL/min，切換時間15min，溫度控制在20-30℃；

3、產品收集：待模擬移動床系統運行穩定后，分別從兩出口收集產品，減壓濃縮、重結晶后得到最終產品；

4、成品檢驗：得到的產品用流動相溶解后，用分析條件檢測兩出口產品R-氟比洛芬和S-氟比洛芬的純度分別為98.6%和99.1%；

每公斤固定相每天可生產R-氟比洛芬和S-氟比洛芬各0.32kg，流動相消耗為25L/kg，回收率為96.2%。

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分離實例二

1、樣品的配制：樣品用流動相溶解，制成濃度為10g/L，經0.45um有機濾膜過濾后備用；

2、模擬移動床參數的選擇：確定參數如下：進樣流速1.0mL/min，洗脫流速4.0mL/min，提取液流速2.8mL/min，提余液流速2.2mL/min，切換時間12min，溫度控制在20-30℃；